13° Congresso FIMP Napoli Lunch Lecture dal pediatra al nefrologo: quando? Moderatore Roberto Del Gado Relatore Carmine Pecoraro tutor: Francesco Del Zotti Nicola Marrone

“Quando a parlare è la pipì” Moderatore: Roberto Del Gado Relatore: Carmine Pecoraro Tutor: Nicola Marrone

il pediatra e l’esame urine.. nell’organizzazione del lavoro : deve diventare un importante presidio diagnostico

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono L’UROSCOPIA L’osservazione ad occhio nudo dell’urina (UROSCOPIA) può essere considerata il precursore dell’esame delle urine. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 5

Galeno (130-200dC) considerò l’urina come residuo della digestione che veniva attirato nei reni dalle vene renali e poi attraverso gli ureteri raggiungeva la vescica..(Studi anatomici). Ancora per 1000 anni la funzione renale rimase sconosciuta ( organi “accessori”). 6

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono Nell’XI sec Isacco Ebreo in Tunisia descrisse il contenitore ideale per l’osservazione dell’urina:la Matula (a forma di vescica, di vetro bianco sottile chiaro molto trasparente) che poi divenne il simbolo del medico soprattutto nel Medioevo. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 7

RACCOLTA DEL CAMPIONE ESAME URINE Raccolta del campione Esame fisico Esame chimico Esame microscopico del sedimento RACCOLTA DEL CAMPIONE Sacchetto di plastica con sondino Raccolte brevi (2-3 ore) in diuresi acquosa Cateterismo vescicale

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono Norme generali per la raccolta delle urine ° Usare recipienti puliti per la raccolta del campione (sterili se per UC). ° Pulizia preventiva genitali esterni. Evitare secrezioni vaginali,perineali e uretrali. °Scartare i primi millilitri di urina. ° Evitare esame urine durante il ciclo mestruale. Segnalare gestazione, allattamento. ° Segnalare diete particolari e farmaci. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 9

Raccolta del Campione

Esame delle urine Esame fisico Esame chimico Esame microscopico

Conservazione e trasporto Molte componenti stabili per 2 ore Urocultura: entro 1 ora dalla raccolta Refrigerare se non analizzato entro 2 ore La stabilità dipende da: Intensità della luce Temperatura pH Peso Specifiche caratteristiche chimico-fisiche

Esame fisico Colore Normale: giallo Anormale: Bianco  pus Rosa/rosso  sangue o emoglobina Marrone  bilirubina Nero  melanina Altri colori  farmaci

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono COLORE Fisiologici • GIALLO-PAGLIERINO • GIALLO-AMBRA ( urocromo e uroeritrina) • GIALLO-ARANCIO Patologici • ROSSO SCURO sangue e HB,Febbre; Farmaci: fenacitina, fenotiazine, rifampicina Alimenti: barbabietole, more, bacche, coloranti alimentari • LAVATURA DI CARNE • MARSALA in genere per aumento di urobilina Malattie infettive, itteri • GIALLO-VERDASTRA in genere per aumento della bilirubina coniugata • NERE SCURE metaemoglobina-acido omogentisinico Anemie emolitiche con emoglobinuria, sangue, melanomi F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 14

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono Ematuria Gli stick sono molto sensibili anche a piccole quantità di Hb e alle molecole contenenti il gruppo eme. Macroematuria: Sangue nelle urina visibile ad occhio nudo con colorazione dal rosso brillante al nero/verde. Può essere sintomatica o asintomatica, isolata o associata d altri segni urinari, evento unico o recidivante Microematuria : Microscopica, si riscontra attraverso la positività allo stick( da + a ++++). Di solito 1+ corrisponde a 0,02-0,03mg/dl di Mio o Emoglobina pari a 5-20 GR/ml. (al MO da 3 a 5 GR/campo ad alto ingrandimento) Può essere Asintomatica(transitoria,intermittente,persistente) Isolata o Associata ad altri segni e sintomi Pseudoematuria: Pigmenti e farmaci F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 17

La parola al Nefrologo

IL BAMBINO CHE URINA ROSSO

From UpToDate in Medicine, Rose BD (ED), UpToDate, Wellesley, MA 1998 From UpToDate in Medicine, Rose BD (ED), UpToDate, Wellesley, MA 1998., V 6.1.

PREVALENCE and ETIOLOGY GENERAL PEDIATRIC SETTING OF GROSS HEMATURIA IN AN ITALIAN GENERAL PEDIATRIC SETTING C. PECORARO, F.NUZZI, G. PASSARO, R.RODOLICO°, F. VETRANO°, L. AMODIO°, A. VITALE°, . DIVISION OF NEPHROLOGY AND DIALYSIS °DEPARTMENT OF EMERGENCY CHILDREN’S HOSPITAL “ SANTOBONO” NAPLES-ITALY e-mail NEFROLOGIASANTOBONO@INWIND.IT

INTRODUCTION Gross hematuria: uncommon finding in unselected children; its prevalence: 0.13% based on a retrospective review* of children seen and diagnosed in the emergency walk-in-clinic at the Children’s Boston Hospital (USA). To determine the prevalence and the etiology of GH in an Italian general pediatric setting we undertook a prospective study of all patients with Gross Hematuria in pediatric emergency walk-in-clinic for consecutive 17 months. *J.R. Ingelfinger et al. PEDIATRICS (1977) vol 59 n. 4 557-561

STUDY PROTOCOL All patients who complained of “red urine”, without previous triage or differentiation, were referred to the Pediatric Nephrologist for complete evaluation until diagnosis was made.

RESULTS 1 Between January 2001 and May 2002, 155.833 children visited the Emergency Clinic at our Children’s Hospital. Traumatic and surgical causes excluded, so 111.073 exhibited a “medical” emergency. Over the 17-months period 97 patients made visit because of ( 0.9/1000 visits ) “red urine”

RESULTS 2 SEX RATIO m/f 1.36 The mean age was 7.06 +/- 4.6 (range 0.5-16.1 y.). The age distribution showed a peak among 4 to 5 years (21.1%).

AGE DISTRIBUTION AMONG PATIENTS WITH GROSS HEMATURIA Mean age: 7.06 +/- 4.6 (range 0.5-16.1 y.). Age distribution: peak among 4 to 5 years (21.1%).

RESULTS 3 DIAGNOSIS ASSIGNED

CONCLUSION 1 In our country, according to the USA report, the prevalence of GH is relatively low, glomerulonephritis (55.6%), mainly PIAGN (39.1%) and IGAN (12.3%)in boys and not by proven (26%) and unproven (23%)UTI mainly in girls as reported in the Ingelfinger’s series . In our experience just one child was categorized as “unknown etiology” vs 9% of USA children.

CONCLUSION 2 Two main reasons may explain such a difference: The italian social pediatric office system may prevent the children with trivial causes of GH, such as hemorragic cystitis, to be referred to the emergency clinic. The systematic management of children with GH, in our series, by the pediatric nephrologist could assess the correct diagnosis in all cases.

SCOPI APPROCCIO “PRATICO” DI I° LIVELLO AL BAMBINO CHE “URINA ROSSO” Confermare l’ematuria Individuare la fonte dell’ematuria Identificare le cause più comuni Selezionare i casi con una malattia urinaria potenzialmente più severa e inviarli al Nefrologo Pediatra

..perché urine rosse non sempre significa ….Ematuria Conferma dell’ Ematuria…. ..perché urine rosse non sempre significa ….Ematuria Striscia reattiva : attività pseudoperossidasica di Hb e mioglobina  cromogeno (tetrametilbenzidina) ossidato (verde - blu), sensibilità: 2-5 GR HPF. Esclude colorazione urine da vari pigmenti aspecifici endogeni ed esogeni Esame microscopico sedimento urinario: standardizzazione metodica. Spesso non necessaria la centrifugazione in caso di macroematuria

AFORISMI, IV sezione: n°75, “Scritti Ippocratici” “Il Sangue o il Pus nella urina indica ulcerazione del rene o della vescica” AFORISMI, IV sezione: n°75, “Scritti Ippocratici” All figures courtesy of Uptodate in Medicine, BDR Inc., v 6.1, 1998

Obbiettivi Definire la Microematuria Rappresentarne la Epidemiologia Valutazione iniziale e Descrizione delle Categorie “Nefrologiche” di Microematuria Descrivere le differenze tra microematuria glomerulare e non-glomerulare Rappresentare le cause nefrologiche più importanti

Definizioni Microematuria: visibile solo al microscopio Normalmente, 104 to 105 GR eliminati in 12 hrs. Working definition: > 4 - 5 GR ad alto ingrandimento (40x) nel sedimento di urine centrifugate

Definizioni Microematuria Persistente: > 6 mesi ( 3 esami urine positivi) Microematuria Intermittente: > 6 mesi (esami urine positivi < 50%) Microematuria Transitoria: < 6 mesi ( 3 esami urine negativi)

I dipsticks e gli screening: prevalenza della microematuria nella popolazione I dipsticks urine rilevano ≥ 2 GR(40x) Sono almeno sensibili come il sedimento, ma danno molti più falsi positivi Il sedimento urinario è il “gold standard” per confermare un dipstick positivo

I dipsticks e gli screening: prevalenza della microematuria nella popolazione Popolazione generale: problema non molto frequente, ma non eccezionale Adulti Hiatt, 1994: 3% di 20.000 (volunteers bias) Messing, 1987: 10% di M ≥ 50 anni Di Paolo, 1991: 4.2% (81% età < 40 anni) Bambini Vehaskari, 1979; Dodge, 1976: 4% - 0.5% dopo 6-12 mesi 35% positivi per Microematuria

Microematuria Persistente Valutazione Iniziale Storia Clinica Esame Clinico Esame Urine Esami Ematici Diagnostica per Immagini

Microematuria Glomerulare vs Non Glomerulare SEGNI Cilindri Eritrocitari Proteinuria >500 mg/die in assenza di macroemturia Edemi Ipertensione Insufficienza Renale

Microematuria Persistente Categorie Microematuria con Sintomi Clinici e/o di Laboratorio Microematuria Isolata

Microematuria Persistente MICROEMATURIA ISOLATA Non associata, preceduta o seguita da nessuna altra sintomatologia clinica o di laboratorio

Microematuria Isolata Cause Prerenali o Internistiche Postrenali o Urologiche RENALI

Microematuria Renale Cause Non Glomerulari Glomerulari Pielonefrite Nefrolitiasi Polycistic Kidney Dis. Ipercalc./Iperuricuria Trauma Renale Infarto renale/FAV TBC renale Glomerulari IgAN Alport’s Syndr. Thin Bas.Mem.Dis. GN Others

Individuazione della fonte della Ematuria ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Esame Urine Anamnesi Esame Clinico

Non glomerulare The – coca cola + + + Rosso vivo + + + Coaguli - ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE The – coca cola Rosso vivo Coaguli Proteine Cilindri Cristalli Glomerulare + + + - Non glomerulare + + + -

Familiarità IR Malattia sistemica Urolitiasi Trauma Sintomi minzionali ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Familiarità IR Malattia sistemica Urolitiasi Trauma Sintomi minzionali Glomerulare + - Non glomerulare - +

Arrossamento genitali + + + ELEMENTI DIFFERENZIANTI LA MACROEMATURIA GLOMERULARE DA QUELLA NON GLOMERULARE Segni sistemici Ipertensione Edema Massa addominale Arrossamento genitali Glomerulare + + + - Non glomerulare - + - +

(Macro)Ematuria Isolata: “NON ACCOMPAGNATA” DA NESSUN SEGNO E/O SINTOMO:  CLINICO e/o  DI LABORATORIO e/o  STRUMENTALE CHE INDICHI LA PROVENIENZA GLOMERULARE (renale) O NON GLOMERULARE (vie urinarie) DEL SANGUE PRESENTE NELLE URINE

MACROSCOPIC HEMATURIA ISOLATED MACROSCOPIC HEMATURIA

Step iniziale Ematuria glomerulare Ematuria non glomerulare Tipizzazione Emazie Urinarie (Tomita et al, 1992) (Fairley and Birch, 1982) (Lettgen et al, 1994)

EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO A CONTRASTO DI FASE

EMAZIE GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

EMAZIE NON GLOMERULARI AL MICROSCOPIO OTTICO INGRANDIMENTO (100 X)

From UpToDate in Medicine, Rose BD (ED), UpToDate, Wellesley, MA 1998 From UpToDate in Medicine, Rose BD (ED), UpToDate, Wellesley, MA 1998., V 6.1.

Nefrologo Pediatra URINE ROSSE striscia reattiva + Es. microscopico + (G.R.) MACROEMATURIA Anamnesi e Es.Fisico Urinocultura, Emocromo CB e FL, pCreat, C3, Ecografia, Uca/Ucr, Uau/ucr No diagnosi Persistente 1 settimana Diagnosi Trattamento No diagnosi Diagnosi Guarigione Follow-up Persiste Recidiva Nefrologo Pediatra

Pediatra Anamnesi dettagliata + familiarità Esami di laboratorio: es. urine, urocultura, urea, CB-FL, p Creat, C3, Ecografia Esame obiettivo completo (P.A.) Pediatra Diagnosi > 50% di bambini con “urine rosse” Nefrologo pediatra < 50% di bambini con “urine rosse”

La parola al Pediatra

Esame fisico Aspetto e caratteristiche: Normale: limpido Anormale: torbido Materiale amorfo Pus Sangue Cellule epiteliali Batteri Cristalli Cilindri ASPETTO • Appena emesse : Limpide • Torbidità dopo raffreddamento dovuta a: deposizione Sali sul fondo per sedimento spontaneo (Fosfati-biancastro,Urati -rossastro) • Torbidità già all’emissione dovuta a: - muco (malattie renali) - pus (leucociti) - grassi - sangue (se Hb-uria le urine per lo più sono scure ma limpide) - renella (sabbia finissima costituita da sali minerali)

Trasparenza Torbidità con pH alcalino Torbidità con pH acido Sedimento con pH alcalino Sedimento con pH acido Lattescenza: piuria ,lipuria

Esame fisico Odore Normale: odore caratteristico provocato da acidi volatili Anormale: Acetone  odore di frutta Batteri  odore di ammoniaca

ODORE Aromatico Ammoniaca - batteri Frutta: chetoni Maple Syrup Urine Disease Altri dovuti a alimenti o farmaci 65

Esame fisico Peso specifico o indice refrattivo Indica il peso dell’urina confrontato con il peso di un uguale volume di H2O Misurato : Con mezzi chimici Otticamente (refrattometro) Urinometro

Esame chimico Glucosio Bilirubina Chetoni Peso specifico Sangue pH Proteine Urobilinogeno Nitrati Leucociti

TIPICA STRISCIA REATTIVA Test Glucose Bilirubin Ketone Blood Protein Nitrite Leukocytes pH Specific Gravity Urobilinogen Sensitivity_ – 4 to 7 mmol/L – 7 to 14 mmol/L – 0.5 to 1.0 mmol/L (Aced.Ac) – 150 to 620 mg/L (Hemoglobin) – 0.15 to 0.3 g/L (Albumin) – 13 to 22 mmol/L – 5 to 15 cells/ mL – pH 5.0 to 8.5 – 1.000 to1.030 – 0.2 to 8 mmol/L F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 68

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono pH Valori normali 5.5-6.5 Variazioni possono dipendere da farmaci,infezioni,alimenti. • L’urina concentrata del mattino è generalmente acida, l’urina dei bambini è frequentemente alcalina; • I batteri che metabolizzano l’urea in ammoniaca possono anche portare ad un aumento del pH nelle urine; • In condizioni patologiche: -urine nettamente acide ( Ph < 5.0): Calcolosi delle vie urinarie,Acidosi diabetica,ATD - urine alcaline: Assunzione di farmaci a base di bicarbonato di sodio o citrato di potassio, infezioni. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 69

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono Glucosio Meno dello 0.1% del glucosio normalmente filtrato dai glomeruli compare nell’urina (< 130 mg/24 hr). La glicosuria generalmente indica diabete mellito. Significato clinico: Diabete Mellito, Alterato riassorbimento tubulare(Glicosuria normoglicemica),Sindrome di Fanconi, Nefrite Interstiziale Acuta o Cronica, IRC stadio IV-V, Diabete gravidico o da farmaci quali cortisonici/ACTH/tiazidici,Acromegalia e Sindrome di Cushing,Feocromocitoma, Pancreatite cronica avanzata…. F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 70

Altre Informazioni….. Schiuma: bianca che si dissolve Gialla: bile - Epatite Eccessiva e persistente: proteinuria !

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono PROTEINURIA I dipstick non sono in grado di evidenziare le proteine normalmente presenti nelle urine Limite di sensibilità circa 450 mg/L Proteinuria delle 24 ore Normalità: 16 mg di albumina, 6 mg di globuline ,70 mg di mucoproteine ( Tamm-Horsfall) nelle 24 ore. Sono normali Albuminuria ortostatica Albuminuria da sforzo Albuminuria da febbre F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 72

La parola al Nefrologo

LE PROTEINURIE 6° Focus di Pediatria: Nefrologia Quando a parlare è la pipì LE PROTEINURIE Carmine Pecoraro Dipartimento di NefroUrologia Ospedale Santobono -Napoli

Storia della Proteinuria Paracelso (Basilea,1527): l’aggiunta di acidi nelle urine di alcuni pazienti provocava la precipitazione di una sostanza lattiginosa Cotugno (Napoli, 1765): le urine di un paziente anasarcatico esposte al calore producevano una sostanza simile all’albumina. Cruickshank (Scozia, 1811): l’acido nitrico nelle urine di alcuni pazienti con anasarca provocava una coagulazione simile a quella del sangue. Cameron J.S., 2003

The first description of Proteinuric Hypoalbuminemic Oedematous Nephropathy In 1827, Bright and Bostock described the main features of what we now call the Nephrotic Syndrome and related them in a causative chain From: J.S. Cameron, 2001

PROTEINURIA: Alcune Certezze La Proteinuria Persistente indica, nella maggior parte dei casi, danno glomerulare Ha un ruolo centrale nella progressione delle nefropatie verso ESRD Consensus attuale: la riduzione del grado di proteinuria è imperativa nella terapia “Renoprotettiva” Lo scopo dei farmaci renoprotettivi (ACE-I e/o ARB) è di attenuare la Iperfiltrazione

FOCUS DELLA PRESENTAZIONE Proteinuria Isolata nel bambino in apparente benessere, in cui la proteinuria è, spesso, scoperta incidentalmente in corso di esami effettuati per ragioni diverse da una valutazione per una sospetta malattia renale

American Academy of Pediatrics, 2008 Bright Futures: Guidelines for Health Supervision of Infants, Children and Adolescents No longer advises routine screening of healthy children for kidney disease using urinalysis at any age (Recommendations for Preventive Pediatric Health Care) AAP web site Detection of Proteinuria as an incidental finding will be markedely reduced The limited cost-effectiveness of nontargeted urine screening of the well-child population has driven this revision The impact of failing to detect significant kidney disease in a asymptomatic child remains to be determined

Prevalenza della proteinuria in età pediatrica Autore Casistica Primo esame Esami ripetuti Wagner, 1968 4807 5,4% 1,1% (1 volta) Vehaskari, 1982 8954 10,7% 0,1% (4 volte)

PREVALENZA* In un solo esame: 5-15% Il test va ripetuto, almeno 3 volte, ad una settimana di distanza Urina della prima minzione del mattino per verificarne la persistenza Dopo 4 tests: 10.7% positivo 1 su 4 Solo 0.1% positivo in 4 su 4 *PARADE: Panel on Proteinuria, Albuminuria, Risk, Assessment, Detection and Elimination. Consensus of NKF. Pediatrics, 2000

Proteine nelle urine normali in età pediatrica Vehaskari & Robson 1992 Tamm-Horsfall 50 % IgA 1 % Albumina 20 % IgM 0,5 % IgG 10 % Lisozima 0,5 % Catene leggere 7 % Aptoglobulina 0,3 % Alfa1Glico 2 % Beta2Micro 0,07 % Transferrina 2 %

Proteinuria normale Proteinuria nelle 24 ore Proteinuria/creatininuria adulti: 150 mg bambini: 140 mg/mq Proteinuria/creatininuria adulti e bambini: 0,2 mg/mg Albuminuria adulti e bambini: 20 mg/die (15 ug/min) Albuminuria/creatininuria adulti: 0,03 (mg/mg) bambini: 0,014-1,17 (g/mol)

Proteinuria nelle urine delle 24 ore Vehaskari & Robson 1992 Età mg/mq/24h range Prematuri 182 88-377 Neonati 145 68-309 2-12 mesi 109 48-244 2-4 anni 91 37-223 4-10 anni 85 31-234 10-16 anni 63 22-181

Metodo più frequente e più conveniente Albumina prevalente (no proteine BPM) Tetrabromofenolo Blu reagente Verde Chiaro-Scuro

TESTS per PROTEINURIA Il dipstick dà una stima semiquantitativa della concentrazione delle proteine: Tracce = 5-20 mg/dL 1+ = 30 mg/dL 2+ = 100 mg/dL 3+ = 300 mg/dL 4+ = > 2000 mg/dL

Limiti del Dipstick Urina molto diluita può mascherare proteinuria significativa (sottostima-Falso Negativo) Urina molto concentrata può indicare proteinuria significativa falsa (sovrastima). Falsi-positivi: pH urina alcalino (pH >8) o contaminazione da disinfettanti di superficie: Clorexidina o Cloruro di Benzalconio. Difficoltà di lettura per colorazione anomala: Nitrofurantoina, Riboflavina Antibiotici sulfonamidi. Stima più affidabile: UProt/Ucreat

Dipstick superiore a tracce: Determinazione Quantitativa della Proteinuria Nel bambino Grande: può essere fatta la Raccolta Urine delle 24 ore La escrezione urinaria di proteine è, generalmente, più elevata nei bambini che negli adulti: fino a 200 mg/die. E’, però, più corretto rapportare la Proteinuria/24 ore alla Superficie Corporea Range: < 100 mg/m2/die. Valori relativi ai metodi comunemente usati nei laboratori

Dipstick superiore a tracce: Determinazione Quantitativa della Proteinuria Nel bambino piccolo: singolo campione (mattino) Protein-to-creatinine ratio: Uprot/Ucreat. (mg/mg) Valori di Riferimento: Età > 2 anni: Uprot/Ucreat < 0.2 Età 6 - 24 mesi: Uprot/Ucreat < 0.5 Limite: bambini malnutriti Uprot/Ucreat normali basati su masse muscolari medie . Dipstick per Uprot/Ucreat (analizzatore ottico)

Metodi di dosaggio della proteinuria - Quantitativi: colorimetrici (striscia reattiva, legame con coloranti) turbidometrici (precipitazione con ac. sulfosalicilico, tricloroacetico) chimico (misurazione dell’ azoto liberato) Qualitativi: elettroforesi immunoelettroforesi immunofissazione

Rapporto UProt./UCreat. Metodi di Dosaggio Rapporto UProt./UCreat. (mg/dl/mg/dl) evita la raccolta delle 24 ore più costoso affidabile molto utile nei bambini

Rapporto Uprot./Ucreat. buona correlazione con la proteinuria delle 24 ore ( r = 0,95) buona sensibilità nella diagnosi di proteinuria patologica (85%) e sindrome nefrosica (94%) ottima specificità nella diagnosi di proteinuria patologica (94%) e sindrome nefrosica (98%)

Metodi di Dosaggio a Confronto Sensibilità Specificità (%) (%) Dipstick 70 68 P/C urine 24 ore 90 84 P/C urine random 95 93 P = proteinuria C = creatininuria Abitbol et al., 1990

Metodi di Dosaggio Selettività della proteinuria: misura dell’entità del danno glomerulare rapporto tra molecole di diverse dimensioni IgG / transferrina (“selettiva” se < 0,1) attualmente in disuso

Proteinuria in children Tubular Proteinuria Tamm-Horsfall Beta-2-microglobulin Alfa-1-microglobulin Retinol Binding Protein (RBP) Lisozyme N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG) Alanin-Aminopeptidase (AAP)

Proteinuria tubulare mista Proteinuria glomerulare Ehrich & Miltenyi, 2002

Metodi di Dosaggio Microalbuminuria nelle proteinurie glomerulari più sensibile e specifica della proteinuria aumenta durante lo sforzo fisico preferibilmente rapportata alla creatininuria

Metodi di Dosaggio Microalbuminuria Presenza di albumina nelle urine in quantità superiore alla norma ed inferiore a quella rilevata nella proteinuria patologica. La sua presenza rappresenta un indice di rischio cardiovascolare negli adulti ipertesi I diabetici di tipo I che sviluppano microalbuminuria vanno incontro ad insufficienza renale

Nefropatia non diabetica Screening della nefropatia diabetica: ogni anno dopo 5 anni nel DT1 e dalla diagnosi nel DT2 - Dipstick + Nefropatia diabetica Raccolta spot Valutazione nefrologica Screening retinopatia Eventuale biopsia renale A/C≥2.5 M – 3.5 F (mg/mM) A/C ≥ 30 (µg/mg) A/C<2.5 M – 3.5 F (mg/mM) A/C < 30 (µg/mg) Nefropatia non diabetica Controllo Annuale Raccolta O.N/24h (3 in 6 mesi) UAE < 20µ/min o < 30 mg/24h UAE 20-199 µ/min o 30-299 mg/24h UAE ≥ 200µ/min o ≥ 300 mg/24h A/C: rapporto albumina/creatinina; UAE: escrezione urinaria di albumina

Le proteinurie in età pediatrica Proteinuria transitoria funzionale ortostatica Proteinuria persistente isolata associata ad ematuria

Proteinuria Transitoria Prevalenza: maschi 4%,, femmine 7% Cause: febbre, caldo, freddo, stress emotivo, esercizio fisico Meccanismo Patogenetico: aumentata permeabilità glomerulare ridotto riassorbimeno tubulare

Proteinuria ortostatica (anche >1g/die) Proteinuria elevata in posizione ortostatica Proteinuria normale in clinostatismo Relativamente frequente nelle adolescenti Più frequente nei longitipi Cause:ostruzione temporanea delle v. renali? Prognosi: buona Scompare nel corso della 2° decade Glassock RJ. Postural (orthostatic) proteinuria: no causes for concern. N Engl J Med. Sep 10 1981;305(11):639-41.

Proteinuria ortostatica Follow-up di 20 anni in 36 pazienti con proteinuria ortostatica (Springberg et al, 1982)

Proteinuria ortostatica Metodo Per Diagnosi Raccolta Urina Differenziata: Giorno vs Notte UProt: Giorno Vs Notte UProt/Ucreat: Giorno Vs Notte

Focus Proteinuria Isolata nel bambino in benessere, però….. Proteinuria valutata in tutti i bambini con ematuria, edema, Ipertensione, IR, Anomali immagini Rene e vie urinarie MacroEmaturia: possibile positività “aspecifica” per proteinuria, dovuta prevalentemente all’albumina plasmatica che accompagna gli eritrociti piuttosto che all’ Emoglobina : ~ 1 g/L Proteinuria molto significativa in corso di macroematuria indica glomerulopatia più severa

Proteinuria Nefrosica e Non Nefrosica Utilità Clinica Adulti: > 3-3.5g/die, Uprot/Ucreat >2.5-3 Bambini: > 1.000 mg/m2/die o >40 mg/m2/ora Selettività Proteinuria: MCNS/Albumina

Proteinuria in condizioni particolari Nefropatia Da Reflusso o Ipodisplasia unilaterale Proteinuria di Basso Peso Molecolare: β2 microglobuline, Retinol-binding protein, peptidi: Espressione di Nefropatie TubuloInterstiziali Acquisite o Congenite: TINU, Fanconi, Dent’Disease

EPIGENOMICA GENOMICA TRASCRITTOMICA METABOLOMICA PROTEOMICA SCIENZA ‘OMICA’ PERMETTE DI IDENTIFICARE E DI CONOSCERE UNA PRESTAZIONE O ‘BIOPOIESI ’ (CARNE, LATTE, LANA, LAVORO, UOVA, ECC.) DI UN ANIMALE: EPIGENOMICA GENOMICA TRASCRITTOMICA METABOLOMICA PROTEOMICA SCIENZA ‘OMICA’ GLICOMICA AROMOMICA LIPIDOMICA FIGURA 1 - INTEGRAZIONE FRA LE VARIE BRANCHE DELLA SCIENZA ‘OMICA’ (ConSDABI, 2005).

La Metabolomica Determinazione completa, simultanea e sistematica dei metaboliti presenti in biofluidi e tessuti di un organismo vivente. Determinazione quantitativa e qualitativa. Variazione temporale dei metaboliti presenti in biofluidi e tessuti, dovuta a stimoli esterni: dieta, stile di vita, ambiente , effetti genetici e interventi farmacologici.

La parola al Pediatra

F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono Nitriti Un test per l’ individuazione dei nitriti positivo indica che può essere presente nell’ urina un significativo numero di batteri . La positività sarà più probabile in caso di Gram neg come E.col,Proteus,Klebsielle,Aerobacter,Stafilococchi,Pseudomonas. Significato clinico: E’ necessario integrare con Urinocultura con Antibiogramma . F. Nuzzi - SC Nefrologia e Dialisi-AORN Santobono 116

Criteri epidemiologici La prevalenza di IVU in b < 2 anni con febbre senza segni di localizzazione è circa il 5% A questa età femmine e maschi non circoncisi presentano la stessa probabilità L’età e non il sesso rappresenta un fattore di rischio Prevalenza (%) Femmine < 1 a 6.5 Femmine 1 – 2 a 8.1 Maschi <1° 3.3 Maschi 1 – 2 a 1.9 Maschi circoncisi 0.2 – 0.4 Maschi non circoncisi 1 – 7.4

Febbre, soprattutto nei bambini più piccoli, può essere unico sintomo Criteri clinici Febbre, soprattutto nei bambini più piccoli, può essere unico sintomo Febbre elevata > 39°C è considerata fattore di rischio e marker di coinvolgimento parenchimale . In tutti i bambini con febbre > 38° senza segni di localizzazione deve essere sospettata una IVU e quindi è necessario eseguire un esame urine In tutti i bambini che presentano sintomatologia suggestiva di IVU (febbre, inappetenza, diarrea, vomito,urine maleodoranti, dolore addominale) si deve eseguire un esame urine

Sintomi indicativi Temperatura 39°C Es. Urine Leucocituria Diagnosi IVU ??

Nel sospetto di IVU cosa è necessario fare? Quando sospettare una IVU? Nel sospetto di IVU cosa è necessario fare? Come fare diagnosi di IVU?

Ottenere un campione di urina del bambino per l’esecuzione di stick urine IL METODO DI RACCOLTA DELLE URINE VARIA IN BASE ALLE CONDIZIONI DEL BAMBINO

Bambino febbrile con condizioni generali scadute o compromesse le urine devono essere raccolte con se ciò non è possibile in tempi rapidi il campione verrà raccolto tramite mitto intermedio cateterismo vescicale

PUNTURA SOVRA PUBICA considerata il gold standard di fatto non viene eseguita perché metodica invasiva percentuale di successo variabile dal 23 a 90% essendo operatore dipendente la percentuale si eleva al 100% solo se eseguita sotto guida ecografica e quindi comporta costi elevati non può essere proposta come scelta routinaria o nelle cure primarie

Cateterismo vescicale specificità tra 83 e 89 % comparata alla PS la specificità aumenta al 95 – 99% (se si considera positiva una crescita >1000 colonie/ AAP) Raccolta pulita con mitto intermedio sensibilità dal 75% al 100% specificità dal 57% al 100% se comparata con la PS (Whiting P. et al., 2006)

Bambino febbrile in buone condizioni generali Se il bambino ha raggiunto il controllo dello sfintere vescicale ed è collaborante raccogliere il campione di urina con mitto intermedio Tale metodica deve essere tentata anche nel bambino che non ha ancora raggiunto il controllo dello sfintere vescicale, ma se ciò non è possibile si può utilizzare un sacchettino perineale

E’ possibile ottenere un campione di urina con l’uso del sacchettino perineale per eseguire il test rapido con stick urine ed eventualmente riservare il prelievo con mitto intermedio per l’esecuzione di urocoltura per la conferma della diagnosi Nella pratica clinica, sia in ospedale che nel territorio, la raccolta delle urine avviene prevalentemente con l’applicazione di sacchetto perineale, nella letteratura recente tale metodo è considerato accettabile anche se di seconda scelta (Whiting P. et al., 2006)

cateterismo vescicale Nel sospetto di IVU è necessario ottenere un campione di urine prelevato mitto intermedio qualora ciò non sia possibile se il bambino febbrile si presenta in condizioni generali scadute o compromesse se il bambino febbrile è in buone condizioni (attenzione alle norme igieniche) cateterismo vescicale sachetto perineale

SENSIBILITÀ E LA SPECIFICITÀ DEI VARI COSTITUENTI DELL’ESAME URINE (STICK E MICROSCOPIO OTTICO)

STICK URINE strumento semplice ed economico per individuare quei soggetti che hanno un’alta probabilità di avere in atto un’infezione urinaria o in caso di negatività permette di escluderne la diagnosi ESAME MICROSCOPICO DELLE URINE A FRESCO permette di evidenziare la batteriuria e di dirimere l’orientamento diagnostico quando lo stick urine è dubbio l’esame urine standard o lo stick o l’esame microscopico a fresco non può sostituire l’urinocoltura per documentare la presenza di IVU

Se lo stick urine pone il sospetto di IVU per la diagnosi è necessario eseguire l’urinocoltura Si considera positiva un’urinocoltura che dimostra la crescita di un unico germe con conta colonie: •cateterismo vescicale: > 10.000 cfu/mL •mitto intermedio: > 100.000 cfu/mL

IVU ALTA ? °C Terapia antibatterica gg Campione urine

Rene SX longitudinale transverso Uretere longitudinale

Pielonefrite acuta Terapia antibatterica °C gg Campione Urine

Il pediatra e l’IVU Attenzione all’anamnesi: Segni di disfunzione vescicale? Attenzione all’esame clinico: Segni neurologici? Spina bifida occulta? Discinesia sacrale?

Nel sospetto di IVU cosa è necessario fare? Quando Ricoverare ? E’necessario eseguire esami ematici nel sospetto di IVU? Profilassi ? Si o No?

La parola al Nefrologo

LINEE GUIDA IVU (AAP e SINP 1° IVU F) NICE 2007 AAP 2011 SINP 2012

Raccomandazioni chiave Segni e Sintomi Raccolta Urine Tests laboratorio sulle urine Anamnesi ed Esame Clinico Trattamento della fase acuta Profilassi Antibiotica Diagnostica per Immagini NOTES FOR PRESENTERS: The NICE guideline contains lots of recommendations about how care can be improved, but the experts who wrote the guideline have chosen key recommendations that they think will have the most impact on care and are the most important priorities for implementation. The key recommendations fall into these seven areas. The first two bullet points under ‘Key priorities for implementation’ in the QRG, refer to symptoms and signs; the third one refers to urine collection; the fourth one refers to urine testing; the fifth bullet point refers to history and examination; bullet points six; seven and eight refer to acute management; bullet point nine refers to antibiotic prophylaxis and the last bullet point refers to imaging tests. You can find them at the front of your quick reference guide. We shall consider each in turn.

Quando sospettare una IVU ? Ictericia incircuncidado circuncicion SINP 141

Come fare la diagnosi di IVU ? Collectionada cinta reactiva (dipstick) vejiga diagnostico muyenfermos Chorro medio Bolsa recollectora SINP 143

Diagnosis of UTI Cateterismo muestra de orina 144

Raccolta Urine e laboratorio: Bambini ≥ 3 anni Dipstick test per Esterasi Leucocitaria e Nitriti. Entrambi positivi: invia coltura e inizia Antibiotico Solo nitriti positivi (campione fresco): invia coltura e inizia Antibiotico Solo Esterasi Leucocitaria positiva: invia campione coltura e esame urine. Inizia antibiotico per IVU solo se c’è chiara evidenza clinica di IVU. Esterasi leucocitaria positiva per sepsi diverse da IVU. NOTES FOR PRESENTERS: If both leukocyte esterase and nitrite are positive: The child should be regarded as having UTI and antibiotic treatment should be started. If a child has a high or intermediate risk of serious illness and/or a past history of previous UTI, a urine sample should be sent for culture. If leukocyte esterase is negative and nitrite is positive: Antibiotic treatment should be started if the urine test was carried out on a fresh sample of urine. A urine sample should be sent for culture. Subsequent management will depend upon the result of urine culture. If leukocyte esterase is positive and nitrite is negative: A urine sample should be sent for microscopy and culture. Antibiotic treatment for UTI should not be started unless there is good clinical evidence of UTI (for example, obvious urinary symptoms). Leukocyte esterase may be indicative of an infection outside the urinary tract which may need to be managed differently. If both leukocyte esterase and nitrite are negative: The child should not be regarded as having UTI. Antibiotic treatment for UTI should not be started, and a urine sample should not be sent for culture. Other causes of illness should be explored. The choice of antibiotics is covered in slides

Raccolta Urine e laboratorio:

TERAPIA ANTIBIOTICA SINP

PRIMA IVU Febbrile US patologica e/o No fattori di rischio SINP US patologica e/o Fattori di rischio : anomalie all’eco prenatale familiarità di primo grado per RVU sepsi insufficienza renale maschio si età <6 mesi famiglia non compliante anomalie della minzione assenza di risposta clinica entro 72 ore dall’inizio di una corretta terapia antibiotica batteri diversi dal E.coli Normale No fattori di rischio Non necessari ulteriori es. di imaging Probable no compliance Falta de apoyo 2° IVU febbrile Ulteriore imaging ( cistografia, scintigrafia renale) 148

UTI Imaging

SINP

PROFILASSI ANTIBIOTICA“up to date” a) nei b. con singola IVU sintomatica la PA non è raccomandata b) la PA è di utilità molto dubbia nei b. senza RVU o con RVU lieve (1°-2° grado) e quindi non dovrebbe essere usata c) sembra invece appropriata, specialmente nelle femmine, per i b. con RVU dilatato (dal 3° al 5° grado) d) la decisione deve essere presa caso per caso e guidata dallo scenario clinico -numero e frequenza delle ricorrenze -sede delle IVU -sesso -età -reflusso di alto grado -evidenza di disfunzionalità vescicale -presenza e severità del danno renale, se presente -preferenza dei genitori correttamente informati

differenze AAP - SINP: -indicazione a imaging se anomalie ecografiche, atipie e 2° IVU -accuratezza della diagnosi di IVU (metodo raccolta urine)

punti comuni AAP-SINP : -approccio diagnostico e terapeutico meno aggressivo differenze AAP-SINP : -indicazioni alla PA -raccolta urine

Quando ricoverare? • Neonato e lattante <90 gg •Quadro clinico severo (sepsi,disidratazione, vomito) • Famiglia inaffidabile • Mancato sfebbramento dopo 3 giorni di terapia antibiotica mirata

CRITERI NON INVASIVI PER DIAGNOSI DI PIELONEFRITE ACUTA PROBLEMI Neonati e lattanti Seconda infanzia Parametro incerto Usare solo in caso di uc positiva Spesso non disponibili dati precedenti Febbre > 38,5°C Dolore lombare PCR Leucociti e cilindri nelle urine Volume rene all‘ecografia > 2SD

Nelle linee guida di riferimento e nella letteratura più recente non viene presa in considerazione l’esecuzione di esami ematici quali PCR e conta dei GB per la distinzione tra IVU alta o bassa perchè i due test sono poco correlati alla sede dell’infezione Qualora si decida l’esecuzione di esami ematici, la procalcitonina risulta essere l’esame più affidabile per la definizione della sede Una IVU documentata in presenza di febbre > 38° deve essere considerata localizzata alle alte vie urinarie

DMSA : pielonefrite acuta from Piepsz A (2002) Radionuclide studies in pediatric nephro-urology. Eur.J.Radiol. 43: 146-153 AREE DI IPOCAPTAZIONE Pielonefrite acuta Rene normale Sensibilità 91% Specificità 99% Rushton HG et al. JUrol. 140: 1169-1174 ,1988

Protocollo Diagnostico Diagnostica strumentale nel bambino con IVU non ha trovato nelle linee guida a tutt’oggi esistenti una indicazione univoca. Sulla scorta delle evidenze della letteratura e delle esperienze cliniche del gruppo SINP è stata formulata una flow-chart, che potesse coniugare da un lato l’esigenza di un approccio diagnostico il più possibile accurato nella identificazione del RVU con o senza nefropatia, e dall’altro il tentativo di evitare esami inutili e una eccessiva medicalizzazione, traumatica per il bambino e la sua famiglia

Roma 2008 Gruppo di Lavoro SINP

Grazie per l’attenzione