sost. grigia periacqueduttale n. ventricolare magno locus ceruleus corteccia talamo ipotalamo NA ENK 5-HT Fibre A, C kinine prostaglandine istamina ac. lattico neurokinine sostanza P VIP Modulazione del dolore

CLASSIFICAZIONE degli OPPIOIDI oppiacei morfina, codeina Origine composti sintetici metadone, meperidina, fentanil opiopeptine encefaline, β-endorfina, dinorfina fenantrenici morfina fenileptilamine propossifene Struttura chimica fenilpiperidine difenossilato, loperamide morfinani butorfanolo benzomorfani pentazocina agonisti puri morfina, eroina, metadone, fentanil Interazione recettoriale agonisti parziali buprenorfina, codeina agonisti-antagonisti pentazocina, buprenorfina antagonisti naloxone, naltrexone

   proteine G inibizione AC apertura canali K+ chiusura canali Ca++  AMPc iperpolarizz. cellulare  release mediatori

selettività recettoriale μ δ κ PEPTIDI ENDOGENI (opiopeptine) β-endorfina +++ +++ +++ leu-encefalina + +++ met-encefalina ++ +++ dinorfina + + +++

morfina pentazocina metadone meperidina fentanil sufentanil

selettività recettoriale μ δ κ AGONISTI PURI morfina (← codeina) +++ + + ossimorfone +++ + + destropropossifene +++ + + metadone +++ meperidina ++ + + fentanil, sufentanil +++ + AGONISTI (parziali)- - ANTAGONISTI buprenorfina (+++) – – pentazocina – + ++ codeina (+?) tramadolo (+?) ANTAGONISTI naloxone – – – – – – naltrexone – – – – – – – + agonisti (+) agonisti parziali – antagonisti

O-dealchilazione della codeina da parte del CYP2D6

CYP2D6 Blocco re-uptake di NA (S,S) e 5HT (R,R) Agonista μ (R,R) ATTIVAZIONE METABOLICA DEL TRAMADOLO

Rapporto selettività recettoriale-effetto μ δ κ Analgesia sopraspinale +++ spinale ++ ++ + periferica ++ ++ Depressione respiratoria +++ ++ Miosi ++ + ↓ Motilità intestinale ++ ++ + Euforia +++ Sedazione ++ ++ Dipendenza fisica +++ +

Via di somministrazione Dose morfina orale 1 sottocutanea, endovenosa 1/3 peridurale 1/10 subaracnoidea 1/100

modulazione del dolore FARMACOGENETICA DEGLI OPPIOIDI S.N.C. PLASMA FEGATO farmaco recettori μ, δ, κ metabolita/i Enzimi: CYP2D6 UGT2B7 barriera E-E bile P-gp trasduzione segnale modulazione del dolore COMT MC1R OPRM1 ABCB1 polimorfismi

MODULAZIONE FARMACOGENETICA DELL’EFFETTO ANALGESICO GENE variante frequenza farmaci coinvolti effetto analgesico OPRM1 118>G 17.2% alfentanil ridotto (50-70%) (recettore μ) morfina 6-glucuronide l-metadone COMPT 472G>A 46.2% morfina aumentato (20%) (catecol-O-metil transferasi) MC1R 29insA 2% morfina aumentato (60-70%) (recettore 451C>T 4.5% 6-glucuronide aumentato (30-40%) melanocortina) 478C>T 4.3% pentazocina aumentato solo nelle donne CYP2D6 2549>del 2% codeina assente (citocromo duplicazione 2% codeina intossicazione P450 2D6) tramadolo aumentato 1846G>A 20.7% tramadolo ridotto (35%) ABCB1 3435C>T 47.6% morfina aumentato (90%) (glicoproteina P) fentanil maggiore depressione respiratoria

EFFETTO ANALGESICO Oppioidi ad alta efficacia: morfina, idromorfone, ossimorfone metadone fentanil, sufentanil, remifentanil Oppioidi a media efficacia: buprenorfina pentazocina Oppioidi a bassa efficacia: codeina, diidrocodeina, ossicodone tramadolo propossifene

Effetto morfina = analgesia (test piastra calda) Effetto naloxone = sindrome da astinenza naloxone morfina DE50 morfina DE50 naloxone 12 24 36 48 60 72 ore ore di esposizione alla morfina J Pharmacol Exp Ther 1969; 167: 1

Ipotesi di meccanismo biochimico della tolleranza e dipendenza morfina 400 300 200 100 adenilato ciclasi AMPc % tempo Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3092

Ore Naloxone Frequenza respiratoria (atti respiratori al minuto) 0.4 mg 0.4 mg 1.2 mg coma di IV grado completamente cosciente 20 Frequenza respiratoria (atti respiratori al minuto) 15 10 5 Pressione sanguigna (mmHg) 80 50 100 50 90 50 100 50 160 80 160 75 20 15 Volume minuto (L/min) 10 5 1 2 3 4 Ore

ALTRI FARMACI ANALGESICI: Ziconotide (bloccante i canali del Ca+2 di tipo N, via intratecale) Ketamina (antagonista recettori NMDA, dosi sub-anestetiche) Tetraidrocannabinolo (agonista recettori CB1) Anticonvulsivanti (gabapentina, carbamazepina, etc.) Antiaritmici (mexiletina) Antidepressivi (bloccanti il re-uptake di NA e 5-HT) Glucocorticoidi dolore neuropatico farmaci adiuvanti