Fisiopatologia, Metodologia e Semeiotica Renale

Manifestazioni cardine di patologia renale Anuria Oliguria Poliuria Disuria Pollachiuria Stranguria Ritenzione urinaria Incontinenza urinaria Ematuria Proteinuria Isostenuria

Variazioni del volume urinario Anuria arresto dell’emissione di urina, o produzione di meno di 50 mL di urina al giorno Oliguria emissione di meno di 400 mL di urina al giorno Poliuria emissione di più di 2000 mL di urina al giorno Vedi: meccanismi di controllo della filtrazione glomerulare, controllo del riassorbimento tubulare

Problematiche relative alla minzione Disuria difficoltà nella minzione Pollachiuria aumento della frequenza della minzione Stranguria dolore che accompagna o segue la minzione Ritenzione urinaria accumulo di urina nella vescica, con incapacità a vuotare la vescica Incontinenza urinaria incapacità a trattenere l’urina in vescica tra una minzione e l’altra Vedi: meccanismi di controllo della minzione, motilità del muscolo detrusore, resistenza a valle del detrusore.

Alterazioni qualitative dell’urina Ematuria Presenza di sangue nelle urine (cfr: emoglobinuria: presenza di emoglobina nelle urine) Proteinuria Presenza di proteine nelle urine al di là del valore normale Isostenuria Incapacità di concentrare e diluire le urine in relazione alle necessità dell’organismo

Principali cause di ematuria Renali/ureterali: glomerulonefrite, pielonefrite, tbc renale, tumori, traumi, nefrolitiasi Vescicali/prostatiche/uretrali: infezioni, traumi, calcoli, neoplasie Cause extrarenali: malattie emorragiche, infiammazioni o neoplasie degli organi adiacenti,

Prova dei tre bicchieri (criterio orientativo per la diagnosi di sede di origine di un’ematuria) Ematuria totale = probabilmente renale Ematuria terminale = probabilmente vescicale Ematuria iniziale = probabilmente uretrale

Circolazione renale

Aspetti peculiari: Elevata perfusione della corticale esterna Ridotta perfusione della midollare interna Circolazione glomerulare e suo controllo Circolazione della corticale juxtamidollare I vasi retti Conseguenza cliniche di queste peculiarità fisiopatologiche

Circolazione renale

Circolazione glomerulare

colloid osmotic pressure Bowman's capsule pressure Forze di Starling a livello renale   Site 1 Site 2 Site 3 hydrostatic pressure +60 mmHg +55 mmHg +18 mmHg colloid osmotic pressure -25 mm Hg -35 mmHg Bowman's capsule pressure -18 mmHg -5 mmHg TOTAL +17 mmHg +2 mmHg -22 mmHg Site 1 - afferent arteriolar entry into the glomerulus Site 2 - efferent arteriolar exit from the glomerulus Site 3 - peritubular capillary region; moving away from the glomerulus; the point where the peritubular capillaries branch away from the efferent arteriole and begin to surround the convoluted portions of the nephron

Un nefrone

I vasi retti

Funzioni del rene Mantenimento dell’omeostasi dei fluidi escrezione di urea, creatinina, ed altre sostanze azotate regolazione del patrimonio corporeo di acqua, di sodio, di potassio escrezione di acidi (riassorbimento di bicarbonato, ammoniogenesi, escrezione di acidità titolabile) regolazione del metabolismo del calcio Regolazione della pressione arteriosa Regolazione dell’eritropoiesi

Il meccanismo a controcorrente della midollare renale

Acidificazione renale

L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere costante l’osmolarità plasmatica Meccanismi che abbassano U-Osm = meccanismi che elevano P-Osm quando P-Osm tende ad abbassarsi: = generazione di acqua libera da soluti Requisiti per la generazione di acqua libera da soluti: 1) adeguato carico di sodio filtrato 2) adeguato delivery all’ansa di Henle 3) adeguato funzionamento del tratto spesso ascendente dell’ansa 4) assenza di ADH N.B.: stimoli non-osmotici (volumetrici) possono indurre secrezione di ADH e dare urine iperosmotiche anche in presenza di P-Osm normale, che quindi sia abbassa (iponatremia)

L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere costante l’osmolarità plasmatica Meccanismi che elevano U-Osm = meccanismi che abbassano P-Osm quando P-Osm tende ad elevarsi: = produzione di urine iperosmotiche Requisiti per la produzione di urine iperosmotiche: 1) secrezione di ADH 2) ipertonicità dell’interstizio midollare

Le proteinure e la sindrome nefrosica

Il rene normale e le proteine Il rene normale elimina non più di 45 mg di proteine al giorno; circa un terzo è albumina L’escrezione renale di albumina è quindi di 0,01 mg/min contro una concentrazione plasmatica di 40 mg/mL. La clearance renale di albumina è quindi di 0,000025 mL/min, pari a 2 milionesimi della filtrazione glomerulare.

Il filtro glomerulare e le proteine Il filtro glomerulare è così costituito: strato endoteliale con fenestrature di 250-500 A; membrana basale; strato epiteliale con pori di 250-400A coperti da diaframmi Proteine non cariche di 40.000 D (mioglobina, dimeri di catene leggere) hanno una filtrazione di circa il 5% del filtrato glomerulare, proteine non cariche di 100.000 D hanno circa lo 0,5-1 %. L’albumina (69.000 D) ha una così bassa filtrazione per la presenza di importanti cariche negative che interagiscono con quelle dello strato epiteliale. Piccole quantità di proteine filtrate possono essere riassorbite dal tubulo prossimale.

Relazioni tra permeabilità glomerulare per l’albumina ed albuminuria Permeabilità glomerulare normale Permeabilità aumentata di 10 volte Gradiente [Alb] 10.000:1 Gradiente [Alb] 1.000:1 [Alb] nell’ultrafiltrato: 0.3 mg/dL [Alb] nell’ultrafiltrato: 3 mg/dL Ultrafiltrato: 180 L/die 540 mg/die 5.400 mg/die Riassorbimento: Escrezione: 520 mg/die 20 mg/die Riassorbimento: Escrezione: 1.000 mg/die 4.400 mg/die

Classifiazione fisiopatologica delle preteinurie Preteinuria da sovraccarico Proteinuria tubulare Proteinuria glomerulare

Proteinuria da sovraccarico Si ha quando c’è un aumento dei livelli plasmatici di una proteina che abbia caratteristiche molecolari che le consentono il passaggio transglomerulare. La quota che non è riassorbita a livello tubulare si ritrova nelle urine. Esempi: Lisozimuria (PM 16.000 D) in alcune leucemie Mioglobinuria (PM 16.000 D) nella rabdomiolisi Proteinuria da catene leggere delle immunoglobuline (PM 44.000) nel mieloma

Proteinuria tubulare Si ha quando è danneggiato il meccanismo di riassorbimento tubulare delle piccole proteine filtrate, che quindi si ritrovano nelle urine in presenza di livelli plasmatici normali. Esempio: - Escrezione urinaria di beta-2-microglobulina nel danno tubulare da intossicazione cronica da metalli pesanti.

Proteinuria glomerulare E’ dovuta ad un aumento della permeabilità glomerulare alle proteine L’aumento di permeabilità può essere dovuto a perdita delle cariche elettriche negative sulla membrana dei podociti delle cellule epiteliali (proteinuria selettiva, costituita in gran parte da albumina, senza presenza di macroproteine), oppure ad alterazioni strutturali con perdita dell’integrità della membrana basale e dei podociti (proteinuria non selettiva, costituita da albumina e da altre proteine, comprese le macroproteine). I due tipi di proteinuria possono coesistere. Quando la proteinuria supera i 3,5 g/die di regola compare una sindrome nefrosica.

Sindrome nefrosica Sindrome clinica caratterizzata da: -1) proteinuria, ipoalbuminemia - 2) edemi e versamenti nelle cavità sierose - 3) iperlipemia

Patogenesi dell’iperlipemia nella sindrome nefrosica E’ presente aumento del colesterolo sotto forma di VLDL, IDL, LDL, mentre le HDL sono diminuite (rischio aterogeno molto aumentato) I meccanismi sono multifattoriali, e solo in parte chiariti Vi è un’aumentata sintesi epatica di lipoproteine, consensuale all’aumentata sitesi di tutte le proteine sintetizzate dal fegato Vi è un diminuito catabolismo delle lipoproteine ad opera della lipoprotein-lipasi, per perdita urinaria di attivatori della stessa.

Principali sindromi nefrosiche Idiopatiche Malattia a lesioni minime Glomerulosclerosi focale Nefropatia membranosa Glomerulopatia membrano-proliferativa Secondarie Diabete mellito Amiloidosi Lupus eritematoso sistemico

Insufficienza renale acuta Definizione: Sindrome clinica caratterizzata dalla improvvisa incapacità del rene a svolgere le sue funzioni omeostatiche La sindrome si caratterizza per la presenza di iperazotemia ed ipercreatininemia (accumulo di scorie che il rene dovrebbe eliminare), acidosi metabolica (incapacità ad eliminare acidi), ed in almeno il 60% dei casi da oliguria (riduzione della diuresi a meno di 400 mL/die) o anuria.

Cause di insufficienza renale acuta Prerenali Renali Post-renali

Forze fisiche che controllano la filtrazione glomerulare Pressione idrostatica nei capillari glomerulari (vedi bilancio tra resistenze pre e post-glomerulari) Pressione idrostatica nel lume dei tubuli renali Pressione idrostatica nell’interstizio Pressione colloido-osmotica nell’ultrafiltrato Pressione colloido-osmotica nei capillari glomerulari

Cause prerenali di insufficienza renale acuta Ridotta perfusione renale (emorragia, disidratazione, shock, scompenso di cuore, ipotensione prolungata) La filtrazione glomerulare si riduce (o anche si arresta) per la riduzione della pressione idrostatica nei capillari glomerulari, mentre la funzione tubulare è mantenuta e l’eventuale filtrato glomerulare viene quasi interamente riassorbito a livello prossimale

Cause renali di insufficienza renale acuta Danno vascolare (occlusione arterie renali): arresto della filtrazione glomerulare Danno glomerulare (glomerulonefrite acuta): l’infiltrato infiammatorio all’interno dei glomeruli ostruisce i capillari glomerulari impedendo la filtrazione Danno interstiziale (pielonefrite acuta): l’infiltrato nell’interstizio comprime i tubuli aumentando la pressione all’interno della capsula di Bowman Danno tubulare (necrosi tubulare acuta tossica o ischemica): meccanismo complesso – vedi oltre

Cause post-renali di insufficienza renale acuta Ostruzione completa delle vie escretrici (ipertrofia prostatica, calcoli urinari, tumori): aumenta la pressione nel lume dei tubuli, che si ripercuote fino alla capsula di Bowman al punto da arrestare la filtrazione glomerulare

Necrosi tubulare acuta Danno acuto dell’epitelio tubulare di origine nefrotossica o ischemica Nefrotossine: Farmaci (aminoglicosidi, sulfamidici) Mezzi di contrasto radiologici ad uso endovenoso Solventi organici (glicole etilenico, tetracloruro di carbonio) Metalli pesanti (mercurio, arsenico, tallio) Mioglobina, emoglobina Ischemia renale (solo se prolungata o associata fattori aggravanti)

Necrosi tubulare acuta: aspetti anatomo-patologici NTA nefrotossica: La necrosi è localizzata prevalentemente nel tubulo prossimale Il lume tubulare è ostruito da detriti cellulari Vi è un’importante edema ed infiltrazione nell’interstizio Le membrane basali sono abbastanza conservate NTA ischemica La necrosi è prevalente nel tratto spesso dell’ansa di Henle, ma è presente in modo sparso in tutto il nefrone Vi è interruzione delle membrane basali con contatto tra il lume tubulare e l’interstizio

Necrosi tubulare acuta: meccanismi fisiopatologici che portano all’oliguria Aumento delle resistenze nelle arteriole afferenti ai glomeruli con conseguente riduzione o soppressione della filtrazione glomerulare Ostruzione intratubulare da detriti con aumento della pressione idrostatica nel tubulo prossimale Perdita di preurina nell’interstizio per rottura delle membrane basali dei tubuli con aumento della pressione interstiziale e riduzione dell’output urinario

Necrosi tubulare acuta: decorso Fase iniziale (evento scatenante) Fase oligurica Fase poliurica Fase di guarigione

Meccanismi fisiopatologici responsabili di diuresi osmotica Nell’ultrafiltrato vi sono soluti non riassorbibili osmoticamente attivi Nel tubulo prossimale aumenta la concentrazione di queste sostanze, che si oppongono al riassorbimento di sodio ed acqua Aumenta il flusso di pre-urina nell’ansa di Henle e la sua velocità di flusso Una minor quantità di sodio viene trasportato dalla branca scendente dell’ansa e l’interstizio midollare divente meno ipertonico Si riduce la capacità di concentrazione L’urina che entra nel tubulo distale è meno ipotonica e quindi si riduce la capacità di diluizione

Caratteristiche dell’ IRA di origine prerenale e della NTA IRA pre-renale: U-Osm > 600 mOsm/kg U/P creat >10 (spesso > 20) PS urinario 1025-35 NTA U-OSM 300-400 mOsm/kg U/P creat 5-10 PS urinario 1010-1012

Insufficienza renale cronica

Principali cause di insufficienza renale cronica Malattie glomerulari primitive (glomerulo-nefrite cronica) associate a malattie sistemiche (diabete, amiloidosi) Malattie renali ereditarie (es. rene policistico) Ipertensione arteriosa Uropatia ostruttiva Infezioni Nefrite interstiziale

Meccanismi responsabili della progressione del danno renale (in aggiunta all’evolutività della nefropatia stessa) Riduzione del numero di nefroni Aumento della pressione di filtrazione dei glomerli residui Sclerosi del glomerulo Aumento della filtrazione del singolo glomerulo Confronta con modelli sperimentali ed esempi di malattie congenite (oligomeganefronia)

Conseguenze dell’insufficienza renale cronica Disturbi idro-elettrolitici Isostenuria = incapacità di diluire e concentrare le urine. Per VFG di 10-15 mL/min il rene elimina circa 2 L di urine isoosmotiche rispetto al plasma (300 mOsm/kg), contenenti circa 70 mMol/L di Na+ e 30 mMol/L di K+. Ciò consente di mantenere l’equilibrio con una dieta regolare. Se aumenta il Na nella dieta, o si riduce l’introito di acqua compare ipernatremia, se si riduce il Na nella dieta o si eccede nell’introito di acqua, compare iponatremia. Iperpotassiemia compare specie se si aumenta l’introduzione di K+, o se vi è acidosi acuta (shift di K+ da intra ad extra-cellulare) Acidosi metabolica per incapacità di eliminare acidi (acidità titolabile, ammoniogenesi, recupero di bicarbonato) Iperfosforemia per incapacità del rene ad eliminare fosfato Ipocalcemia per mantenere il prodotto calcio-fosforo

Conseguenze dell’insufficienza renale cronica anemia normocitica normocromica (carenza di eritropoietina, riduzione della durata di vita dei GR) disordini della coagulazione (trombocitopenia, riduzione dell’aggragabilità piastrinica sierositi (infiltrati pleurici ricchi di linfociti e plasmacellule, reattivi all’accumulo di tossine uremiche) encefalopatia e neuropatia periferica osteodistrofia uremica (iperparatiroidismo secondario)

Principali meccanismi patogenetici dell’osteodistrofia uremica IRC Iperfosforemia Iperparatiroidismo - Aumento escrezione renale di fosfato Liberazione di calcio Aumento riassorbimento osseo Calcificazioni nei tessuti molli in presenza di iperfosforemia Lesioni destruenti dell’osso

Stages of chronic renal failure Decreased renal reserve Homeostasis maintained; no symptoms; functional capacity 100 -> 40% of normal Renal insufficiency Decreased ability to maintain homeostasis; mild azotemia and anemia; impairment in ability to concentrate and dilute; functional capacity 40 -> 15% of normal; GFR near 20 mL/min Renal failure Azotemia and anemia more severe; strict isostenuria; electrolyte and fluid disorders; difficulties with activities; functional capacity 15 -> 5% of normal Uremia (end-stage renal disease) No homeostasis; symptomatic in multiple systems; functional capacity less than 5%

A single polycystic kidney A single polycystic kidney. ADPKD is the most common monogenic disorder that is potentially fatal. ADPKD-1, the most common form (80-90% cases) is caused by a mutation on the short arm of chromosome 16. End-stage renal failure develops in about 50% of patients. Exact pathogenic mechanism remains unknown.

A number of cysts of varying size are present; some contain luminal protein. Other features to note are compression of glomeruli, loss of glomeruli, periglomerular fibrosis, and interstitial fibrosis.

Rene a spugna midollare in fase terminale