Colestasi Sindrome caratterizzata dall’alterazione della secrezione degli acidi biliari, che può essere localizzata in qualsiasi punto, dalla membrana dell’epatocita allo sbocco del coledoco nel duodeno. Si distingue in colestasi intraepatica ed extraepatica.

Biosintesi degli acidi biliari (1) Il fegato normale produce ogni giorno, a partire dal colesterolo, circa 300 mg di acido colico e 150 mg di acido chenodesossicolico (acidi biliari primari) Le tappe biochimiche sono: 7-alfa- idrossilazione del colesterolo (microsomi epatici) Conversione da delta-5-3-beta a delta-4-3-beta chetosteroidi 12-alfa-idrossilazione 21-alfa-idrossilazione (mitocondri e perossisomi) 24-alfa-idrossilazione (mitocondri e microsomi)

Biosintesi degli acidi biliari (2) La biosintesi degli acidi biliari è regolata a feed-back dall’entità del riassorbmento epatico degli acidi biliari (N.B. meccanismo coinvolto nell’azione ipocolesterolemizzante delle resine che legano acidi biliari) Di regola gli acidi biliari neosintetizzati vengono coniugati con glicina o taurina attraverso un sistema che coinvolge il CoA e l’enzima CoA-aminoacit-transferasi lisosomiale. Di solito circa tre quarti sono coniugati con glicina ed un quarto con taurina. In carenza di taurina aumenta la quota legata a glicina. Piccole quantità di acidi biliari vengono solfatae o glicurono-coniugate.

Circolo entero-epatico degli acidi biliari (1) Il pool degli acidi biliari è di circa 2.5 grammi e ricircola 6-10 volte al giorno tra fegato-intestino-sangue portale-fegato. L’escrezione fecale è di circa 0.5 grammi al giorno, pari alla sua produzione epatica. Una volta escreti nel lume intestinale, tutti gli acidi biliari possono essere riassorbiti. L’efficienza di questo processo è funzione della struttura molecolare, dello stato chimico-fisico del contenuto intestinale, della motilità dell’intestino e della colecisti. Vi sono vari livelli a cui gli acidi biliari possono essere riassorbiti.

Circolo entero-epatico degli acidi biliari (2) Circolo duodeno/digiuno-epatico: in questa sede circa il 15% degli AB vengono riassorbiti per diffusione passiva. In questa sede si riassorbono in prevalenza AB non coniugati o coniugati con glicina. Circolo ileo-epatico: rappresenta il punto principale del ricircolo degli acidi biliari: gli AB non coniugati sono riassorbiti per diffusione passiva, quelli coniugati con meccanismo attivo. I tri-idrossilati sono assorbiti 6-8 volte meglio di quelli bi-idrossilati. Circolo colon-epatico: per l’azione dei batteri intestinali gli acidi biliari primari (colico e chenodesossicolico) vengono deconiugati e 7-alfa-idrossilati, formando gli acidi desossicolico e litocolico. Questi vengono in parte riassorbiti passivamente (circa 1/3), il resto viene escreto con le feci. Una volta ricaptati dal fegato vengono coniugati ex-novo e riescreti nella bile.

Strutture subcellulari epatocitarie coinvolte nella secrezione biliare -- membrana canalicolare (microvilli, proteine carrier) -- organelli intracellulari (Golgi, lisosomi) -- citoscheletro (microtubuli, microfilamenti, filamenti intermedi) -- tight junctions

Meccanismi della formazione della bile La formazione della bile è un processo attivo, che richiede energia L’epatocita secerne attivamente i sali biliari ed il bicarbonato nel canalicolo biliare Per il gradiente osmotico che così si genera, acqua passa attraverso le tight junctions contribuendo al volume della secrezione biliare per un terzo Un altro trasportatore diverso da quello degli acidi biliari, localizzato pure sul canalicolo biliare, trasporta glutatione, bilirubina, bicarbonato (ev. farmaci). Esso contribuisce al volume della secrezione biliare per un altro terzo L’ultimo terzo del volume della secrezione biliare è dato dalla secrezione di bicarbonati ed acqua da parte dei duttuli biliari sotto l’influsso della secretina.

Meccanismi coinvolti nella colestasi Intraepatica: Modificazioni dei lipidi di membrana Inibizione dei carrier di membrana Alterazioni del citoscheletro Alterazioni delle membrane canalicolari Alterazioni delle tight junction Ostruzione dei dotti biliari intraepatici Extraepatica 1) Ostruzione dei dotti biliari extraepatici

Colestasi intraepatiche: Classificazione fisiopatologica delle principali sindromi colestatiche (1) Colestasi intraepatiche: Alterazione dei meccanismi di trasporto e secrezione: Colestasi intrepatica ricorrente benigna Colestasi intrepatica ricorrente gravidica Colestasi da farmaci (estrogeni, androgeni, fenotiazine, ecc.) Ostruzione delle vie biliari intraepatiche Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva Malattia di Caroli Litiasi intraepatica

Colestasi extraepatiche: Atresia delle vie biliari Classificazione fisiopatologica delle principali sindromi colestatiche (2) Colestasi extraepatiche: Atresia delle vie biliari Litiasi della via biliare principale neoplasie della via biliare malattie pancreatiche

Definition Autoimmune disorder in middle-age females where there is chronic non-suppurative destruction of bile ducts resulting in cirrhosis. Antimitochondrial antibody to M2 component of pyruvate dehydrogenase is found in 90% of the cases.

Xantomi in un caso di cirrosi biliare primitiva

Malattia di Caroli

Atresia delle vie biliari

Litiasi della via biliare principale

Conseguenze della colestasi: Ritenzione e/o rigurgito dei componenti della bile Acidi biliari: prurito, bradicardia, danno renale Colesterolo: xantomatosi Bilirubina: ittero a bilirubina coniugata

Conseguenze della colestasi Ridotto flusso biliare nell’intestino Riduzione dell’assorbimento dei grassi Carenza di vitamine liposolubili: -- Vit. A: cecità notturna, xeroftalmia, distrofia cutanea -- Vit. D e calcio: osteodistrofia epatica -- Vit. K: ipopotrombinemia, tendenza alle emorragie -- Vit. E: degenerazione neuromuscolare