Meccanismi di trasporto transmembrana di soluti

RUOLO DELL’ANIDRASI CARBONICA Secrezione H+ a livello del dotto collettore Effetto netto: Riassorbimento di NaHCO3 ed H2O

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA ACETAZOLAMIDE: derivato della sulfanilamide Potente inibitore dell’anidrasi carbonica sia di membrana che citosolica Effetto sia sul tubulo prossimale che sul dotto collettore EFFETTI RENALI Aumento dell’eliminazione di HCO3- (max 35%) Inibizione della secrezione di H+ e NH4+ (dotto collettore) Aumento dell’eliminazione di Na+ (max 5%) alcalinizzazione urine acidosi metabolica (autolimita l’effetto diuretico)

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA EFFETTI SULL’EMODINAMICA RENALE Attivazione riflesso tubulo-glomerulare aumento resistenza arteriole afferenti riduzione RBF e GFR EFFETTI EXTRA-RENALI OCCHIO: riduzione pressione intraoculare CNS: parestesia, sonnolenza azione antiepilettica (per acidosi?) Aumento CO2 tessutale e riduzione CO2 espirata (per effetto sugli eritrociti) Riflesso tublo-glomerulare x aumentata presentaz soluti a macula densa Occhio: riduzione secrezione HCO3- nell’umore acqueo

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA INDICAZIONI Utilità a lungo termine ridotta da acidosi metabolica Glaucoma Alcalinizzazione delle urine Malattia da alta quota (meglio in via preventiva) Epilessia Correzione di un’alcalosi metabolica Acidosi metabolica: perdita di bicarbonati condiziona anche riduzione dell’attività farmacologica

INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA TOSSICITA’ Acidosi metabolica Reazioni da ipersensibilità ai sulfamidici Calcolosi renale Ipopotassiemia Iperammoniemia (controindicati nei pz. cirrotici) Peggioramento di acidosi metaboliche o respiratorie Calcolosi renale: fosfaturia e calciuria, con precipitazione di ca fosfato in urina alcalina

DIURETICI OSMOTICI Liberamente filtrati, poco riassorbiti, relativamente inerti Poco potenti: devono aumentare osmolalità Siti d’azione: tratto ascendente ansa di Henle, dotto collettore, tubulo prossimale Ritenzione di H2O nel tubulo Diluizione Na+ Riduzione gradiente per riassorbimento Na+ Aumento RBF midollare estrazione Na+ ed urea Wash-out midollare riduz. scambi controcorrente Aumento escrezione urinaria di tutti gli elettroliti Espansione liquido extracellulare Riduzione tonicità midollare: riduzione scambi controcorrente ansa Henle

DIURETICI OSMOTICI MANNITOLO: e.v. Eliminazione renale (20% metabolismo) UREA e.v. Eliminazione renale GLICERINA anche per os Metabolismo epatico ISOSORBIDE anche per os Eliminazione renale

DIURETICI OSMOTICI TOSSICITA’ Volume liquido extracellulare edema polmonare Ipo- o iper-natremia, disidratazione cefalea, nausea, vomito CONTROINDICAZIONI Pz anurici per malattie renali Emorragie endocraniche Urea: in epatopatie Glicerina: in diabetici

DIURETICI OSMOTICI INDICAZIONI Per diluire le urine (es. emolisi, rabdomiolisi) Ipertensione endocranica Ipertensione intraoculare Sindrome da disequilibrio da dialisi Necrosi tubulare acuta??? s. diseq. Da dialisi: dialisi troppo rapida: ipotonicità extracellulare: ipotensione, cefalea, crampi, convulsioni Nella necrosi tubulare acuta: efficaci sperimentalmente in via profilattica; efficacia incerta in clinica. Meglio diuretici dell’ansa

DIURETICI DELL’ANSA (INIBITORI DEL SIMPORTO Na+-K+-2Cl-) Elevato effetto massimo: TAL riassorbe 25% del Na+ Tratti distali hanno capacità limitata di riaggiustamento Riassorbimento paracellulare di Ca2+ e Mg2+ è determinato dalla differenza di potenziale transepiteliale (10 mV) lume-interstizio, determinata da presenza solo canale K+ dal lato apicale, e canali K+ e Cl- dal lato basolaterale

DIURETICI DELL’ANSA EFFETTI RENALI escrezione urinaria Na+ e Cl- (fino al 25% del filtrato!) escrezione urinaria Ca2+ e Mg2+ escrezione urinaria K+ e H+ Diminuita eliminazione acido urico (per uso cronico) Furosemide ha anche debole attività di inibitore anidrasi carbonica Perdita capacità sia di concentrare che di diluire le urine Aumento escrezione K+ e H+ dovuto ad aumentata presentazione di Na+ al tubulo distale

DIURETICI DELL’ANSA ALTRI EFFETTI Stimolazione rilascio di renina Aumento capacitanza venosa riduzione pressione telediastolica LV Inibizione trasporto elettroliti orecchio interno

DIURETICI DELL’ANSA Furosemide, bumetanide: sulfamidici Acido etacrinico, torsemide Elevato legame alle proteine plasmatiche Trasporto tubulare attivo Emivita breve (tranne torsemide)

DIURETICI DELL’ANSA EFFETTI COLLATERALI Legati all’azione diuretica Deplezione di Na+: iponatremia deplezione di fluido extracellulare (ipotensione, ridotto GFR, collasso circolatorio,tromboembolie) Perdita di K+ e H+: ipopotassiemia alcalosi ipocloremica Ipomagnesiemia Ipocalcemia

DIURETICI DELL’ANSA ALTRI EFFETTI COLLATERALI Ototossicità (tinnito, ipoacusia, vertigini, senso di replezione) Iperuricemia Iperglicemia Ipercolesterolemia Reazioni da ipersensibilità

DIURETICI DELL’ANSA INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Interazioni farmacocinetiche Anticoagulanti Digitalici Litio Propranololo Interazioni farmacodinamiche FANS Amfotericina B Corticosteroidi Tiazidici Aminoglicosidi FANS riducono la risposta diuretica Aminoglicosidi: potenziamento ototossicità Amfotericina B e corticosteroidi aumentano il rischio di ipopotassemia

DIURETICI DELL’ANSA INDICAZIONI TERAPEUTICHE Edema polmonare acuto Insufficienza cardiaca congestizia Sindrome nefrotica Ipertensione arteriosa Edemi, ascite Intossicazioni (diuresi forzata) Ipercalcemia (+ liquidi) Nella cirrosi epatica: cautela per rischio di encefalopatia Nell’iponatremia, utili per la loro capacità di inibire la concentrazione delle urine

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI)

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) EFFETTI RENALI escrezione urinaria Na+ e Cl- (max 5% del filtrato) escrezione urinaria K+ e H+ Riduzione eliminazione Ca2+ (per uso cronico) Riduzione eliminazione acido urico (per uso cronico) Alcuni sono deboli inibitori dell’anidrasi carbonica Effetti su K+ e H+ sono indiretti, legati a magggior presentazione di Na+ al tubulo distale Ridotta eliminazione Ca x attivazione scambio Na-Ca

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) Clorotiazide, idroclorotiazide, bendroflumetatiazide,….. indapamide, clortalidone, …. Secrezione tubulare attiva Caratteristiche farmacocinetiche variabili (emivita compresa tra 2 e 48 h; biodisponibilità tra 50 e 100%, variabilità nel legame alle proteine plasmatiche)

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) EFFETTI COLLATERALI Legati all’azione diuretica Deplezione volume extracellulare Ipotensione Ipopotassemia Ipocloremia Ipercalcemia Ipomagnesemia Iperuricemia

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) ALTRI EFFETTI COLLATERALI Ridotta tolleranza al glucosio Ipercolesterolemia Reazioni da ipersensibilità ai sulfamidici Disturbi centrali (vertigini, cefalea, parestesie) Disturbi gastrointestinali Disfunzioni sessuali

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Interazioni farmacocinetiche Anticoagulanti Digitalici Litio Interazioni farmacodinamiche FANS Diuretici dell’ansa Sulfoniluree, insulina Amfotericina B Cortisonici Chinidina ipoKemia aumenta il rischio di torsione di punta indotta da chinidina

INIBITORI DEL SIMPORTO Na+ Cl- (TIAZIDICI) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Edema Ipertensione arteriosa Nefrolitiasi da Ca++ Osteoporosi Diabete insipido nefrogenico Intossicazione da Br- Riducono eliminazione renale di Ca2+. Sono I farmaci di scelta per diabete insipido nefrogenico (meccanismo sconosciuto)

INIBITORI DEI CANALI AL Na+ (RISPARMIATORI DI K+) Attività pompa H+ aumentata da depolarizzazione indotta da trasporto Na+ in cellule principali

INIBITORI DEI CANALI AL Na+ (RISPARMIATORI DI K+) Blocco dei canali al Na+ luminali nelle cellule principali della parte finale del tubulo distale e del dotto collettore

INIBITORI DEI CANALI AL Na+ (RISPARMIATORI DI K+) EFFETTI RENALI escrezione urinaria Na+ e Cl- (max 2% del filtrato) escrezione urinaria K+, H+, Ca2+, Mg2+ Riduzione eliminazione acido urico (per uso cronico) Amiloride, triamterene Triamterene metabolizzato ad intermedio attivo

INIBITORI DEI CANALI AL Na+ (RISPARMIATORI DI K+) EFFETTI COLLATERALI Iperpotassemia Nausea, vomito Cefalea (amiloride) Fotosensibilità (triamterene) Ridotta tolleranza al glucosio (triamterene) Deficit di folati (triamterene) Crampi muscolari (triamterene) Sonnolenza (triamterene) Calcolosi renale (triamterene)

INIBITORI DEI CANALI AL Na+ (RISPARMIATORI DI K+) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Associazione ad altri diuretici: sinergismo correzione ipopotassemia Fibrosi cistica (per via aerea) Diabete insipido nefrogenico da Li+ (blocco trasporto del Li+) Amiloride bloccail trasporto del Li+ all’interno delle cellule del dotto collettore

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) AIP = aldosterone-induced proteins

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) EFFETTI RENALI escrezione urinaria Na+ e Cl- escrezione urinaria K+, H+, Ca2+, Mg2+ Entità dell’effetto è funzione dei livelli di aldosterone ALTRI EFFETTI Inibizione recettori per progesterone ed androgeni Inibizione sintesi steroidi (ad alte dosi)

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) Spironolattone Alto legame alle proteine plasmatiche Elevato metabolismo (effetto di primo passaggio) Canrenone Metabolita attivo dello spironolattone Potassio canrenoato Profarmaco. Convertito a canrenone Eplerenone Buona biodisponibilità

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) INDICAZIONI TERAPEUTICHE Associazione ad altri diuretici: sinergismo correzione ipopotassemia Iperaldosteronismo primario Edema refrattario associato ad iperaldosteronismo secondario

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) EFFETTI COLLATERALI: SPIRONOLATTONE Iperpotassiemia Ginecomastia, impotenza, irsutismo,irregolarità mestruali Gastrite, ulcera peptica Diarrea Effetti CNS: sonnolenza, confusione mentale, cefalea Rashes cutanei Discrasie ematiche Effetto cancerogeno????

ANTAGONISTI DELL’ALDOSTERONE (RISPARMIATORI DI K+) EFFETTI COLLATERALI: EPLERENONE Iperpotassiemia Gastrite, ulcera paptica Diarrea Non associare ad inibitori del CYP3A4! Inib. CYP3A4: es. Ketoconazolo, succo di pompelmo