DIURETICI EFFETTO INIZIALE Riduzione volume extracellulare Riduzione gittata cardiaca EFFETTO A LUNGO TERMINE Riduzione resistenze vascolari periferiche* Gittata cardiaca inalterata Lieve (5%) riduzione volume extracellulare

DIURETICI: Riduzione delle resistenze vascolari periferiche Effetto riprodotto dalla restrizione sodica nella dieta. Possibili meccanismi: Riduzione Na+: riduzione volume liquido interstiziale Riduzione Na+ a livello muscolo liscio vasale: riduzione Ca2+: riduzione contrattilità Variazioni nella risposta di recettori per vasocostrittori

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA MONOTERAPIA Nell’ipertensione di grado moderato Si usano dosaggi bassi Dosaggi più elevati: aumento di mortalità cardiovascolare ASSOCIAZIONE CON ACE INIBITORI Effetto sinergico Sostituiscono il diuretico risparmiatore di K+

USO DEI TIAZIDICI NELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLITERAPIA In associazione con vasodilatatori e/o simpaticolitici Efficaci anche nell’ipertensione grave Si possono usare anche dosaggi elevati Aumentano l’efficacia degli altri farmaci, diminuendo la ritenzione dei liquidi

RESTRIZIONE SODICA Aumenta la sensibilità al diuretico Riduce variazioni di potassiemia ed alcalosi da diuretico

POSSIBILI BASI DELL’ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA DEI BETA-BLOCCANTI

 BLOCCANTI: ATTIVITA’ ANTIIPERTENSIVA Riducono la P.A. nel soggetto iperteso, ma non nel normoteso Possibili meccanismi: Ridotta produzione renina Blocco recettori presinaptici: ridotto rilascio NA Effetto centrale Ridotto output cardiaco + ridotte resistenze periferiche (a lungo termine) Ridotta sensibilità dei barocettori Aumentata sintesi di prostaciclina

USO DEI  BLOCCANTI COME ANTIIPERTENSIVI Utili nell’ipertensione di tutti i gradi Effetti additivi con i diuretici Bloccante + diuretico + vasodilatatore: combinazione efficace nella quasi totalità dei pazienti Possibile effetto rebound alla sospensione brusca! Possibili crisi ipertensive + bradicardia se si somministra adrenalina! Epinefrina: tachicardia per effetto alfa non bilanciato da beta, bradicardia per attivaz. Vagale riflessa

Ca2+-ANTAGONISTI Vasodilatazione arteriosa Riduzione resistenza periferiche Riduzione P.A. Attivazione barocettori diidropiridine: verapamil, diltiazem: Tachicardia Attenuazione effetto inotropo negativo

Ca2+-ANTAGONISTI EFFETTI COLLATERALI Fluttuazioni pressorie/ tachicardia con nifedipina a rilascio immediato Dizziness, flushing con nifedipina a rilascio immediato Edema periferico Reflusso gastroesofageo Costipazione Bradicardia (verapamil, diltiazem) Interazioni farmacocinetiche

IDRALAZINA Effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale arteriolare Meccanismo non noto Non effetti sui vasi venosi; non effetti sui vasi di capacitanza arteriosa EFFETTI FARMACOLOGICI Riduzione resistenze periferiche Attivazione barocettori: Aumento frequenza e contrattilità cardiaca Aumento output cardiaco Aumento renina Ritenzione idrico-salina Non dà ipotensione posturale

IDRALAZINA FARMACOCINETICA Ben assorbita per os Biodisponibilità molto bassa e variabile: effetto di primo passaggio rapida acetilazione (geneticamente determinata) t1/2: 1 h; durata d’azione: 12 h

IDRALAZINA EFFETTI COLLATERALI EFFETTI CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE Cefalea Nausea Flushing Palpitazioni, tachicardia, angina pectoris (per “furto di sangue”) Insufficienza cardiaca congestizia ad alta gittata Meglio tollerata se in combinazione con diuretico e beta-bloccante

IDRALAZINA EFFETTI COLLATERALI EFFETTI NON CORRELATI AL MECCANISMO D’AZIONE Reazioni immunologiche: s. lupoide m. da siero anemia emolitica vasculite glomerulonefrite Polineuropatia piridossino-sensibile

MINOXIDIL Vasodilatazione arteriolare senza effetto sui vasi di capacitanza MECCANISMO D’AZIONE Attivazione dei canali K+-ATP sensibili iperpolarizzazione inibizione contrazione m. liscia vasale

MINOXIDIL EFFETTI FARMACOLOGICI Riduzione resistenze periferiche Aumento contrattilità miocardica: aumento output cardiaco; aumento consumo O2 miocardio Aumento frequenza cardiaca Aumento ritorno venoso: aumento P telediastolica VS Aumento rilascio renina Ritenzione idrico-salina

MINOXIDIL EFFETTI COLLATERALI Ritenzione idrica Ischemia miocardica Ipertensione polmonare Scompenso cardiaco Versamento pericardico ONDE T APPIATTITE E/O INVERTITE Ipertricosi Intolleranza al glucosio s. Stevens-Johnson trombocitopenia

MINOXIDIL FARMACOCINETICA E’ un profarmaco Buon assorbimento per os t1/2: 3-4 h. Durata d’azione: 24 h.

DIAZOSSIDO Attivazione canali K+ATP-sensibili iperpolarizzazione cellule muscolari lisce arteriolari vasodilatazione arteriosa Attivazione simpatica riflessa Aumento del volume minuto Ritenzione idrico-salina

DIAZOSSIDO Effetti indesiderati ischemia miocardica iperglicemia (50% pz.!) ischemia cerebrale (per eccessiva ipotensione) Solo per via e.v. in emergenze ipertensive

NITROPRUSSIATO Metabolismo a NO (isoenzimi diversi rispetto a nitroglicerina) dilatazione sia arteriolare che venosa riduzione precarico riduzione resistenze periferiche in soggetto normale: riduzione gittata in soggetto scompensato: aumento gittata riduzione consumo O2 modesto aumento frequenza cardiaca

NITROPRUSSIATO Emivita: 2 minuti Metabolismo a cianuro – tiocianato acidosi lattica (cianuro; in infusioni rapide) nausea, astenia, disorientamento, psicosi (tiocianato; in infusioni prolungate)

NITROPRUSSIATO: USI CLINICI Emergenze ipertensive Edema polmonare Dissezione acuta dell’aorta Infarto del miocardio Ipotensione controllata in anestesia

FARMACI SIMPATICOLITICI SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE BLOCCANTI GANGLIARI INIBITORI DEL RILASCIO DI CATECOLAMINE BETA BLOCCANTI ALFA BLOCCANTI BLOCCANTI MISTI

FARMACI SIMPATICOLITICI EFFETTI COLLATERALI Ipotensione ortostatica Impotenza Diarrea Ritenzione di liquidi

alfametilnoradrenalina ALFA-METILDOPA Alfa-metilDOPA alfa-metildopamina alfametilnoradrenalina 2 agonista a livello centrale falso neurotrasmettitore periferico

ALFA-METILDOPA Evidenze per un effetto centrale mediato da metabolita: Maggiore potenza per iniezione intratecale Effetto bloccato da inibitori di DOPA decarbossilasi e di DA idrossilasi, ma solo se passano la barriera e.e.

ALFA-METILDOPA EFFETTI FARMACOLOGICI Agonista alfa2 SNC: riduzione outflow segnali vasocostrittori al simpatico Riduzione resistenze vascolari Volume minuto ridotto (nel pz. anziano) Ipotensione ortostatica non frequente Ritenzione idrico-salina (pseudo-tolerance) Riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra

ALFA-METILDOPA FARMACOCINETICA Ben assorbita per os (trasporto attivo) t1/2: 2 h. Durata d’azione: 24 h Eliminazione renale come sulfoconiugato

ALFA-METILDOPA EFFETTI COLLATERALI Sedazione (transitoria) Xerostomia Riduzione della libido Parkinsonismo Iperprolattinemia Bradicardia (in pz. Con disfunzione nodo S.A.) Epatite Test di Coombs positivo (20% pz.) Anemia emolitica (rara) Non è farmaco di prima scelta, se non in gravidanza

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA Stimolazione recettori 2a del tronco cerebrale riduzione dell’output all’ortosimpatico riduzione catecolamine Ad alte dosi: stimolazione recettori 2a vasali EFFETTI FARMACOLOGICI Simili a quelli dell’ -metildopa Ipotensione ortostatica rara in assenza di ipovolemia Non interferenza con la risposta emodinamica all’attività fisica

CLONIDINA, GUANABENZ, GUANFACINA EFFETTI COLLATERALI Sedazione Xerostomia Impotenza Nausea Disturbi del sonno Depressione Bradicardia, blocco S.A., blocco A-V Dermatite da contatto (clonidina transdermica) Effetto rebound a sospensione (tachicardia, cefalea, ansia, tremori) NON SONO FARMACI DI PRIMA SCELTA. UTILMENTE ASSOCIATI A DIURETICI E VASODILATATORI

(GUANETIDINA) GUANADREL Inibizione della liberazione di catecolamine dalle terminazioni simpatiche Meccanismo d’azione complesso: Accumulo (uptake 1 + trasporto vescicolare) Spiazzamento noradrenalina falso trasmettitore Azione anestetico locale Deplezione di noradrenalina (azione reserpino-simile)

(GUANETIDINA) GUANADREL EFFETTI COLLATERALI Ipotensione posturale Inibizione eiaculazione Diarrea Congestione nasale Possibile iniziale rialzo pressorio (es. nel feocromocitoma) Sviluppo di soprasensitività alla NA (da “denervazione”) Non effetti centrali (non passa la barriera e.e.)

-BLOCCANTI ANTAGONISTI DEL RECETTORE  PER LE CATECOLAMINE Fenossibenzamina (ed altre alchilamine) Antagonista 1 ed 2 Non competitivo (gruppo instabile N-cloroetilico: legame covalente con il recettore) Antagonista anche muscarinico, H1, 5-HT Fentolamina e tolazolina Antagonisti 1 ed 2 Competitivi Breve durata d’azione

-BLOCCANTI Prazosina, doxazosina, terazosina Antagonisti 1 selettivi Prazosina ha breve emivita Labetalolo, carvedilolo Antagonisti  e  Derivati dell’ergot, neurolettici, ecc. Farmaci non molto selettivi, antagonizzano vari altri recettori Yohimbina, idazossano Antagonisti 2 selettivi

-BLOCCANTI COMPETITIVI E NON COMPETITIVI fentolamina fenossibenzamina

EFFETTI DEGLI -BLOCCANTI 1 ANTAGONISTI Vasodilatazione ipotensione tachicardia riflessa riduzione della gittata Aumento peristalsi diarrea NON SELETTIVI Stessi effetti degli antagonisti 1, ma: Maggiore tachicardia riflessa Ipotensione meno accentuata 2 ANTAGONISTI Effetti complessi. Non utilizzati in terapia

-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI EFFETTI A BREVE TERMINE: Riduzione resistenze arteriolari Aumento riflesso frequenza cardiaca Aumento riflesso secrezione di renina EFFETTI A LUNGO TERMINE: Vasodilatazione con ritorno alla norma della frequenza cardiaca e della reninemia

-BLOCCANTI: EFFETTI ANTI-IPERTENSIVI Ipotensione posturale Fenomeno della prima dose: ipotensione ortostatica sintomatica entro 90’ dalla prima dose o da un aumento di dosaggio Ritenzione idrico-salina Riduzione LDL e trigliceridi, aumento HDL Possibile associazione con diuretici e/o -bloccanti