Il Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Biologia, clinica e terapia delle malattie oncoematologiche pediatriche Bologna, 21 Ottobre 2004 Il Linfoma di Hodgkin in età pediatrica

Riarrangiamento clonale dei geni delle Ig cellula neoplastica Cellule linfoidi B del centro germinativo Riarrangiamento clonale dei geni delle Ig Non funzionale Funzionale MH variante classica MH PL Memory cell Marzo 2000

però cellula di Hodgkin e di Reed-Sternberg Cellule linfoidi B del centro germinativo però mancano i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B (BOB.1, OCT.2, PU.1) mancano (Syk, BLNK, PLC-g2, Lyn) o hanno espressione variabile (Fyn) le molecole coinvolte con la transduzione intracellulare del segnale nei linfociti B Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193

che cellule linfocitarie & istiocitarie (L&H) Cellule linfoidi B del centro germinativo che mantengono i fattori di trascrizione caratteristici dei linfociti B: BOB.1, OCT.2, PU.1 mantengono Syk, BLNK, PLC-g2, Fyn, ma Lyn kinasi è frequentemente negativa (a differenza dei normali linfociti B o nei linfomi d’origine B) Marafioti T et al, Blood 2004; 103: 188-193

Malattia di Hodgkin e virus EB Azione trasformante anti-apoptotica Paesi occidentali: EBERs+ 30-50% dei casi Paesi in via di sviluppo: EBERs+ 90% dei casi Azione trasformante anti-apoptotica Proliferazione e assetto immunofenotipico della cellula H-RS EBER: EBV-encoded small nuclear RNA Pazienti sieronegativi: quale patogenesi? Marzo 2000

9.924.002 bambini di età <15 anni (Dati ISTAT 1989) Linfoma di Hodgkin Epidemiologia M : F = 2.3 : 1 Incidenza in Italia: 4.6 / anno / 1.000.000 di soggetti di età 0-15 anni (Registro di Torino ‘82-’86) 9.924.002 bambini di età <15 anni (Dati ISTAT 1989) 47 nuovi casi / anno Marzo 2000

Classificazione in stadi di Ann Arbor Stadio I Compromissione di una singola regione linfonodale (I) o di un singolo organo o di una sede extralinfatica (IE) Stadio II Compromissione di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II) o interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica associata ad una o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (IIE). Il numero delle regioni linfonodali compromesse deve esere possibilmente segnalato (es. II3) Stadio III Compromissione di una o più regioni linfonodali sopra o sottodiaframmatiche (III) che possono essere associate ad un interessamento localizzato di un organo o di una sede extralinfatica (IIIE) o a interessamento della milza (IIIS) o di entrambi (IIIES) Stadio IV Compromissione diffusa o disseminata di uno o più organi o tessuti extralinfatici con o senza contemporaneo interessamento di stazioni linfonodali. La sede di compromissione extralinfatica deve essere ulteriormente definita da simboli. Tutti gli stadi vengono sottoclassificati A o B per indicare rispettivamente l’assenza o la presenza di: 1) perdita di peso > 10% nei 6 mesi precedenti senza cause note; 2) febbre > 38°C senza segni di infezione in atto; 3) sudorazione notturna

Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Prot. AIEOP-MH’96-CNR Stazioni linfonodali (208 pz): n° pz cervicali 139 67% mediastiniche 140 67% ilo polmonare 58 28% para-aortici 37 18% ascellari 25 12% ilo epatico 19 9% mesenterici 19 9% ilo splenico 15 7% Marzo 2000

Frequenza dei sottotipi istologici Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Prot. AIEOP-MH’83-89 Frequenza dei sottotipi istologici 469 pz Prevalenza Linfocitaria 12% Cellularità Mista 26% Deplezione Linfocitaria 2% Sclerosi Nodulare 60%

Correlazione tra localizzazioni e sottotipo istologico Linfoma di Hodgkin Correlazione tra localizzazioni e sottotipo istologico SN Mediastino LN cervicali Ilo polmonare PL LN inguinali CM / DL Milza DL LN sottodiafr.

Stadiazione Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Anamnesi (sintomi A o B) Esame obiettivo Es. laboratorio (es. emocromocitometrico, funz.epatorenale, VES, LDH, cupremia, ceruloplasminemia, fibrinogeno, fosf. alcalina ferritina). Rx torace Ecografia epatosplenica Linfangiografia TC (collo, torace, addome, pelvi) Scintigrafia ossea (+/- Rx segmenti ossei) Biopsia ossea (categoria B, stadio III & IV) Scintigrafia con Gallio (nei pz con MM) PET

Malattia di Hodgkin in età pediatrica Fattori prognostici Stadio di malattia malattia “bulky”: grande massa mediastinica numerose sedi di malattia (> 4) interessamento splenico esteso (> 5 noduli) Presenza di sintomi (febbre, calo ponderale, sudorazione notturna) Dati laboratoristici: VES, ferritina, Hb Sottotipo istologico Marzo 2000

Scarsa risposta al trattamento minore sopravvivenza globale Alta espressività p53 Sovraespressione bcl2 Immunofenotipo CD15- CD20- CD30+ Scarsa risposta al trattamento minore sopravvivenza globale e libera da ricaduta Cattolica, Marzo 2004

IMPATTO PROGNOSTICO CD15 - CD20 – bcl2 + (alta espres.) CD15 + POSITIVO NEGATIVO CD15 + CD20+ CD15 - CD20 – bcl2 + (alta espres.) p53 + (alta espres.) Ki67 / MIB1 + Cattolica, Marzo 2004

Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Sopravvivenza Firenze 2001

Strategia terapeutica Malattia di Hodgkin in età pediatrica Strategia terapeutica Radioterapia? Chemioterapia? Chemioterapia + Radioterapia? Marzo 2000

Strategia terapeutica Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica Strategia terapeutica Radioterapia RT: EF o IF Dose: 53-44 Gy DFS: 70-86% studi monocentrici 30-60% studi multicentrici Severi effetti collaterali in soggetti prepuberi Marzo 2000

Severi effetti collaterali da radioterapia in soggetti prepuberi Malattia di Hodgkin in età pediatrica Severi effetti collaterali da radioterapia in soggetti prepuberi Alterazioni muscolo-scheletriche Alterazioni dell’accrescimento Marzo 2000

Effetti collaterali da radioterapia Malattia di Hodgkin in età pediatrica Effetti collaterali da radioterapia Disfunzione tiroidea Disfunzione gonadica Disfunzione cardiaca Disfunzione polmonare Neoplasie secondarie Marzo 2000

Rischio attuariale a 20 anni Malattia di Hodgkin in età pediatrica Disfunzione tiroidea Rischio attuariale di patologia tiroidea a 20 anni: 52% a 26 anni: 67% Rischio attuariale di ca tiroideo a 19 anni: 1.7% Rischio attuariale a 20 anni Ipotiroidismo subcl. + clinico clinico > 30 Gy 7.5 - 30 Gy No RT 44% 5% 27% 20% 2% In età pediatrica, rischio di ipotiroidismo correlato alla dose: RR 1.06 / Gy Hancock, 1991 Marzo 2000

Effetti collaterali da radioterapia Malattia di Hodgkin in età pediatrica Effetti collaterali da radioterapia Disfunzione ovarica Disfunzione cardiaca Disfunzione polmonare Neoplasie secondarie Marzo 2000

Strategia terapeutica Malattia di Hodgkin in età pediatrica Strategia terapeutica Chemioterapia Stadi I-IV 6 - 12 MOPP 6 CVPP 12 CVPP / EBO 3 MOPP / ABVD 3 - 7 EVAP / ABV 8-10 COPP / ABV 6 COPP 6 ABVD DFS a 3-5 anni 40-100% Severi effetti collaterali Marzo 2000

Malattia di Hodgkin in età pediatrica Severi effetti collaterali da chemioterapia Disfunzione gonadica da alchilanti Disfunzione polmonare da bleomicina Neoplasie secondarie da alchilanti Marzo 2000

Disfunzione gonadica nel sesso maschile Malattia di Hodgkin in età pediatrica Disfunzione gonadica nel sesso maschile Clorambucile Ciclofosfamide Ifosfamide Nitrosouree Mostarda azotata Procarbazina Cisplatino Dose cumulativa 7.5 g / mq sterilità 90% 24-53 g/mq sterilità sosp. Danno degli spermatogoni staminali: azoospermia raramente reversibile Marzo 2000

Antracicline Disfunzione gonadica nel sesso maschile Bleomicina Malattia di Hodgkin in età pediatrica Disfunzione gonadica nel sesso maschile Antracicline Bleomicina Dacarbazina Etoposide Methotrexate Mitoxantrone Alcaloidi della vinca Inattivazione degli spermatogoni staminali: azoospermia reversibile Effetto additivo Marzo 2000

Strategia terapeutica Malattia di Hodgkin localizzata in età pediatrica Strategia terapeutica Chemioterapia + Radioterapia 6 MOPP 2-3 MOPP / ABVD 2 OPA 2 OPPA (o OEPA) 3 ABVD 4 VAMP 4 VBVP +/- 2 OPPA 2-4 DBVE + RT - IF 15- 25 Gy DFS a 5 anni 85-100% Ottobre 2004

Strategia terapeutica Malattia di Hodgkin disseminata in età pediatrica Strategia terapeutica Chemioterapia + Radioterapia 6 MOPP 3-5 MOPP / ABVD 2 OPPA (o OEPA) - 4 COPP 12 ABVD 4-8 BEACOPP + 4 COPP/ABV o 2 ABVD 6 VAMP / COP 3-5 DBVE - PC + RT - IF 20- 25 Gy VAMP = VBL, ADR, MTX, PDN DBVE = ADR, BLEO, VCR, VP16 DBVE-PC = DBVE + PCZ, CTX DFS a 5 anni 61-93% Ottobre 2004

Strategia terapeutica in Italia Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Strategia terapeutica in Italia 1983 - 2004 Ottobre 2004

AIEOP MH’83 PROTOCOL Therapeutic group 1 Therapeutic group 2 IA, IIA Therapeutic group 1 3 x RT-IF ABVD Therapeutic group 2 MOPP/ABVD RT Therapeutic group 3 IIIB and IV RT-EF IEA,IB, IEB IA, IIA M/T>0,33 IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic IIIA 2 x RT: CR & PR > 75%: age < 6 yrs 20 Gy; > 6 yrs 25 Gy PR < 75% age < 6 yrs 35 Gy; > 6 yrs 40 Gy

AIEOP MH’89 PROTOCOL Therapeutic group 1 Therapeutic group 2 3 x ABVD RT-IF IA, IIA Therapeutic group 2 MOPP/ABVD RT IEA,IB, IEB IA, IIA M/T>0,33 IIEA, IIB, IIEB sopradiaphragmatic IIEA, IIB, IIEB subdiaphragmatic IIIA 2 x MOPP/ABVD Therapeutic group 3 2 x OPPA 4x COP(P) RT-IF* IIIB and IV RT: CR, PR >75%: 20Gy PR<75%: 40Gy *PR <75%: 36Gy

AIEOP MH’96 PROTOCOL Therapeutic group 1 Therapeutic group 2 CR Stop Therapy in pts w/o MM IA, IIA M/T<0.33 <4 nodal sites, no hylar adenopathy 3 x ABVD PR RT Therapeutic group 2 Pts. not included in group 1 or 3 4 x COPP/ABV RT Therapeutic group 3 Pts. with M/T >0.33 IIIB and IV 6 x COPP/ABV RT RT: CR & PR > 75% IF 20 Gy; PR < 75%: IF 36 Gy PR< 50% after 2 cycles: reinforced therapy

Problematiche attuali Linfoma di Hodgkin in età pediatrica Problematiche attuali Pazienti a prognosi buona e intermedia Ridurre / modificare la terapia Ridurre gli effetti collaterali Pazienti resistenti o ricaduti Quale terapia ? EFS Ridurre gli effetti collaterali Firenze 2001