HRT e CARCINOMA MAMMARIO Dott. A. Riccardi Direttore U.O. Ostetricia e Ginecologia Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona Cremona 24 maggio 2008

Il rischio di carcinoma mammario è il risultato della suscettibilità genetica e di fattori ambientali/comportamentali

FATTORI DI RISCHIO RR gruppo ad alto rischio Età >10 Provenienza geografica 5 paesi industrializzati Età del menarca 3 <11 anni Età della menopausa 2 >54 anni Età della prima gravidanza 3 40-45 anni Storia familiare ≥ 2 parente di 1° grado in età giovanile Patologia mammaria benigna 4-5 iperplasia atipica Esposizione a radiazioni 3 esposizione in giovane età Condizioni socioeconomiche 2 classi agiate Assunzione di alcolici 1,3 abuso Dieta 1,5 assunzione di acidi grassi saturi Peso: - premenopausale 0,7 BMI > 25 - postmenopausale 2 BMI > 25 Assunzione di ormoni - contraccettivi orali 1,07 - HRT

Tumore della mammella: fattori di rischio ormonali Ormoni endogeni Menarca precoce Menopausa tardiva Prima gravidanza in età avanzata Nulliparità Ormoni esogeni Contraccettivi orali Terapia ormonale sostitutiva Le donne con menarca precoce, così come le donne con menopausa tardiva, presentano un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma mammario. Rispetto alle nullipare, le donne che hanno avuto una prima gravidanza a termine entro i 18 anni, sono meno esposte al rischio di sviluppare un carcinoma della mammella. Il ruolo potenziale degli ormoni esogeni nel carcinoma della mammella, è oggetto di numerosi studi clinici che sono volti a valutare gli effetti degli contraccettivi e della terapia ormonale sosìtitutiva.

Il ruolo degli estrogeni sulla proliferazione del tessuto mammario è noto da tempo e supportato da osservazioni epidemiologiche e sperimentali. Ad esempio, un menarca precoce ed una menopausa tardiva, condizioni che determinano una prolungata esposizione agli steroidi sessuali endogeni, sono associati ad un aumento del rischio di carcinoma mammario.

Diversi studi dimostrano che il tipo e la durata della terapia ormonale sostitutiva influenzano il rischio di sviluppare un carcinoma mammario

Nurses’ health study 1976-1992 RR controls <2 2-5 5-10 >10 <2 1.46 1.46 1.44 1.20 1.10 1.00 0.95 0.80 RR controls <2 2-5 5-10 >10 <2 2-5 >5 Anni di trattamento Anni dopo trattamento Colditz et Al. 1995

DATE STORICHE IN USA 1941: autorizzato l’uso del dietilstilbestrolo 1942: autorizzato l’uso di estrogeni equini coniugati 1950: 30 milioni di prescrizioni 1970: 15 milioni di prescrizioni 1980: 91 milioni di prescrizioni 2002: 66 milioni di prescrizioni 2005: 50 milioni di prescrizioni

Conclusione: i dati di conferma sono “STRONG” E.Barrett-Connor: Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. (1998) HRT con solo estrogeni equini coniugati riduce del 30% il rischio di patologia coronarica. HRT con estrogeni e progestinici riduce del 34% il rischio di patologia coronarica Conclusione: i dati di conferma sono “STRONG”

Analisi dei dati su HRT e carcinoma mammario 52.705 donne con un tumore della mammella 108.411 donne senza tumore della mammella HRT utilizzato nel 30% dei casi (n=5482) 34% del gruppo di controllo (n=12348) Durata della terapia sostitutiva > 5 anni 34% delle utilizzatrici Età media di inizio della terapia: 48 anni il 96% delle utilizzatrici ha iniziato l’ HRT prima di 60 anni il 92% delle utilizzatrici ha smesso di assumere la terapia prima di 65 anni solo il 2% di coloro che utilizzano la terapia hanno 75 anni o più Età media al momento della diagnosi: 60 anni Globalmente, i dati a nostra disposizione sulla terapia ormonale sostitutiva (HRT) sono rassicuranti per terapie a breve-medio termine (sino a 5 anni), mentre l’impiego degli estrogeni per periodi prolungati determina un certo aumento del rischio. Nel 1997 è stata pubblicata una rianalisi dei dati su HRT e carcinoma mammario che raccoglieva oltre il 90% degli studi epidemiologici allora disponibili, condotta su oltre 50.000 casi di carcinoma mammario e 100.000 controlli Lancet, october 1997

RR DI CA MAMMARIO IN RELAZIONE ALLA DURATA D’USO E AL TEMPO DAL TERMINE DELL’UTILIZZO Casi/controlli RR (FSE)* Never users 12467/23568 1.00(0.020) <1 368/860 0.99 (0.085) 1-4 891/2037 1.08 (0.060) 5-9 588/1279 1.31 (0.079) 10-14 304/633 1.24 (0.108) ≥ 15 294/514 1.58 (0.128) <1 1154/2546 1.12 (0.079) 1-4 1660/3999 1.12 (0.068) 5-9 813/1912 0.90 (0.115) ≥ 10 337/584 0.95 (0.145) 0.5 1.0 1.5 2.0 Stratificazione per studi, età alla diagnosi, tempo dalla menopausa,BMI, parità e età alla prima gravidanza (Collaborative group on hormonal factors in breast cancer Lancet 1997)

Risks and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman (WHI- JAMA 2002) Randomized, double blind placebo controlled trial 16608 donne non sottoposte ad isterectomia 50-79 anni In menopausa (assenza ciclo mestruale da 6 mesi, 12 mesi per quelle tra i 50 e 54 anni) Escluse pazienti con fattori di rischio (es.: patologie con previsione di sopravvivenza inferiore ai 3 anni, pregresso carcinoma mammario, altra neoplasia nei 10 anni precedenti) Regime: estrogeni equini coniugati (CEE)0,625 mg /die + medrossiprogesterone acetato (MAP) 2,5 mg/die vs placebo

Risks and benefit of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal woman (WHI- JAMA 2002) Hazard ratio 95%CI No HRT 1.06 0.81-1.38 Uso < 5 anni 2.13 1.15-3.94 Uso 5-10 anni 4.61 1.01-21.02 Uso > 10 anni 1.81 0.6-5.43 Non osservata nessuna interazione tra HRT e età, familiarità, BMI, Gail model risk score

HRT e tumore invasivo della mammella 0,03 Placebo EP 0,02 Rischio cumulativo 0,01 L’aumento del rischio diventa significativo solo dopo 4 anni di trattamento, a conferma del fatto che l’assunzione della HRT per periodi limitati, in genere sufficienti per controllare la sintomatologia menopausale, non ha alcun significativo effetto sulla mammella 1 2 3 4 5 6 7 Tempo (anni)

WHI e tumore della mammella Rischio relativo 95% CI Donne in terapia con HRT 1.26 1.00-1.55 Donne che non hanno mai utilizzato la terapia Donne che hanno utilizzato la terapia per < 5 anni Donne che hanno utilizzato la terapia tra 5 e 10 anni Donne che hanno utilizzato la terapia per > 10 anni 1.06 2.13 4.61 1.81 0.81-1.38 1.15-3.94 1.01-21.02 0.6-5.43 Lo studio WHI evidenzia globalmente fra le donne trattate con HRT un RR di carcinoma della mammella di 1.26; l’aumento del rischio inoltre è limitato alle donne che avevano già utilizzato negli anni precedenti al reclutamento nello studio WHI, una terapia ormonale sostitutiva, in particolare per periodi prolungati, che rappresentano un 20% del campione in esame. JAMA, July 2002

Effects of coniugated Equine Estrogen in postmenopausal women with hysterectomy WHI – JAMA 2004 Randomized, double blind placebo controlled trial 40 centri Iniziato nel 1993 10739 donne in menopausa 50-79 anni Pregressa isterctomia Regime: estrogeni equini coniugati (CEE)0,625 mg /die vs placebo Terminato Febbraio 2004 Follow-up 6.8 anni Droput 53,8%

Effects of coniugated Equine Estrogen in postmenopausal women with hysterectomy WHI – JAMA 2004 Kaplan Meier estimates of cumulative hazards for selected clinical outcomes CEE Placebo

RR di carcinoma mammario in relazione alla dose di estrogeni in pazienti con uso > 5 anni 1,64 1,42 1,18 Cancer ,1997

RR di carcinoma mammario in relazione alla dose di estrogeni in pazienti con uso > 5 anni 1,64 1,42 1,18 RR Cancer ,1997

Recentemente è stato pubblicato lo studio One Million Women (OMW) condotto mediante somministrazione di un questionario ad oltre 1 milione di donne invitate a sottoporsi alla mammografia di screening in Inghilterra

Durata media dello studio: 2.6 anni Million women study Durata media dello studio: 2.6 anni RR CI Nessuna somministrazione di HRT 1.00 0.96 - 1.04 HRT somministrata in passato 1.01 0.95 - 1.08 Attualmente in terapia Estrogeni 1.30 1.22 - 1.38 Estroprogestinici 2.00 1.91 - 2.09 Tibolone 1.45 1.25 - 1.67 Nello studio inglese One Million Women solo il 6% della popolazione inclusa riferiva un utilizzo recente del tibolone; fra queste donne si evidenzia un aumento del rischio di sviluppare un carcinoma mammario, minore rispetto a quanto osservato per la HRT, ma comunque statisticamente significativo (RR = 1.45; 95%CI 1-25-1.68).

Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003 RISCHIO RELATIVO DI CARCINOMA MAMMARIO IN RELAZIONE ALL’UTILIZZO DI HRT:

Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003 RISCHIO DI CARCINOMA MAMMARIO INVASIVO IN RELAZIONE AL REGIME DI HRT

RR di cancro della mammella correlato all’utilizzo di HRT Utilizzo dell’HRT Casi/popolazione Rischio relativo (95% FCI) Donne mai sottoposte ad HRT 2894/392757 1.00 (0.97-1.04) Donne attualmente in terapia 3202/285987 1.66 (1.60-1.72) HRT < 5 anni 579/81875 1.04 (0.95-1.12) HRT 5-9 years 207/29395 1.01 (0.88-1.16) HRT  10 years 79/12568 0.90 (0.72-1.12) In questo studio l’aumento di rischio per carcinoma della mammella è presente solo fra le donne che stavano utilizzando la terapia al momento della diagnosi. Non si osserva alcun aumento di rischio già dopo solo 1 anno di sospensione del trattamento, indipendentemente dalla durata d’uso 0.5 1.0 1.5 2.0 Million Women Study, Lancet 2003

Incremento della densità mammaria* Incremento della densità mammografica in donne che hanno assunto differenti terapie sostitutive Incremento della densità mammaria* CEE da soli 5/23 (22%) CEE + MPA combinata 9/26 (35%) CEE + MPA ciclica 4/21 (19%) Tibolone 2/25 (8%) In uno studio randomizzato e controllato in doppio cieco, l’aumento della densità mammografica, valutata sia secondo la classificazione di Wolfe, sia secondo uno score che tiene conto della quota di parenchima mammario interessato da aumenti di densità, è stato del 2-6% con il tibolone, rispetto allo 0% del gruppo placebo ed al 46-50% fra le donne trattate con HRT in schema combinato continuo *Le mammografie sono state valutate in base alla scala di Wolfe N1 = densità normale P1 = aumento di densità in 1/4 della mammella P2 = aumento di densità > 1/4 della mammella Dy = mammella molto densa Erel CT, Maturitas 2001

The Women’s Health Initiative Variazioni mammografiche in base al tipo di terapia e agli anni di trattamento Anno1 Anno2 Anno3 Anno 4 Cumulativo Esito Mammografia E+P Plac E+P Plac E+P Plac E+P Plac E+P Plac Negativa 49.2 54.9 50.7 55.0 50.6 53.9 48.8 52.6 16.5 20.7 Lesioni benigne 41.5 39.7 40.6 39.5 40.5 40.3 41.7 40.9 52.0 58.1 (negative) Alterazioni 9.4* 5.4 8.7* 5.5 8.9 5.8 9.5* 6.5 31.5* 21.2 Nello studio WHI ad esempio i tumori insorti in donne in corso di HRT combinata continua erano di dimensioni maggiori rispetto a quelli diagnosticati nei controlli e la quota di mammografie definite “anormali”, e quindi meritevoli di ulteriori approfondimenti, risultava significativamente superiore nel braccio trattamento rispetto al braccio placebo *p<.001 JAMA, 2003

Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

Effetto della somministrazione ormonale sulle cellule mammarie in vivo * % di cellule Lobulari Ki-67 + (macachi) * Differenza significativa rispetto ai controlli Cline- Breast cancer Res Treat,1998

Estrogeno Il Women's Health Initiative randomized controlled trial ha riscontrato un rischio minore di carcinoma mammario con l’uso giornaliero di 0.625-mg di estrogeno equino coniugato rispetto al placebo Al contrario altri studi come il “million women” dimostrano un moderato aumento L’uso delle basse dosi potrebbe essere associato ad un minor rischio di carcinoma mammario

RR di cancro della mammella in base alla dose e alla presenza di soli estrogeni HRT con soli estrogeni; tipo di estrogeno, dosaggio Casi/popolazione Rischio relativo e forma farmaceutica (95% FCI) Estrogeni da soli 991/115383 1.30 (1.21-1.40) Tipo di estrogeno e dosaggio Estrogeni equini 426/48395 1.29 (1.16-1.43) < 0.625 mg estrogeni equini 288/33039 1.25 (1.11-1.41) > 0.625 mg estrogeni equini 135/15181 1.36 (1.14-1.61) Forma farmaceutica Orale 19/1728 1.63 (1.04-2.56) Transdermica 83/8794 1.34 (1.08-1.66) Impianto 54/5272 1.65 (1.26-2.16) Non sembrano esistere differenze di rischio in relazione alla via di somministrazione degli estrogeni, orale o transdermica, al tipo di estrogeno utilizzato oppure al dosaggio 0.5 1.0 1.5 2.0 Million Women Study, Lancet 2003

Coniugate Equine Estrogens and breast cancer Risk in the women’s health initiative trial and observational trial Ross – Am J Epid 2008 - 1993-2004 40 centri - studio di comparazione tra dati osservazionali e Women's Health Initiative clinical trial con regime di estrogeno equino coniugato (CEE) vs placebo hazard ratio del 43% (p = 0.12) maggiore per il gruppo della fase osservazionale rispetto al clinical trial forse in relazione alla differente distribuzione nelle due popolazioni del tempo intercorso tra menopausa e inizio HRT Dopo correzione di questo dato in base al tempo intercorso dalla menopausa al primo utilizzo non differenza significativa tra i due gruppi Possibile riduzione del rischio per inizio HRT dopo almeno 5 anni dalla menopausa Possibile modesto effetto protettivo di CEE 0,625/die in donne isterectomizzate

Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

Rischio di cancro della mammella e utilizzo di E e di EP nelle donne in postmenopausa (USA) RR Newcomb, 1995 Colditz, 1995 Stanford, 1995 2 1.4 (1.1-1.7) 1.32 (1.1-1.5) 1.5 1.0 (0.9-1.2) 1.0 (0.8-1.3) 0.9 (0.6-1.1) 0.9 (0.7-1.3) 1 L’effetto dei progestinici sul rischio mammario è stato oggetto di molti studi negli ultimi 10 anni, con dati discordanti. I primi studi americani non dimostravano alcuna differenza nell’incidenza del tumore mammario con l’associazione del progestinico rispetto ai soli estrogeni. 0.5 E E/P(s.) E E/P(s.) E E/P(s.)

RR di carcinoma mammario associato all’uso di ERT e HRT

Unequal risks for breast cancer associated with different HRT: results from the E3N cohort study Fournier - Breast Cancer Res Treat 2007 80.377 donne in menopausa 2.354 casi di tumori mammari Follow-up 8.1 anni Tipo di HRT RR Estrogeno + progesterone 1.00 Estrogeno + diidrogesterone 1.16 Estrogeno + altri progestinici 1.69 La via di somministrazione non ha un significativo effetto sul rischio di ca mammario

PROGESTERONE E K MAMMELLA Il Progesterone ha effetti proliferativi sulle cellule epiteliali e tumorali della mammella. Milion Women Study (2003): nessuna differenza in rapporto al tipo di progestinico sintetico (MAP, noetisterone,norgestrel, levonorgestrel) Breast Cancer Research (2007): studio su 3175 donne francesi in HRT transdermica con solo estrogeni: nessun incremento K seno dopo 9 anni e studio su 80377 donne in HRT combinata con diversi tipi di progestinico: incremento K mammella con progestinico di sintesi. Breast Cancer Research (2008): progesterone sintetico (MAP in particolar modo) maggiore imputato dell’incremento K mammella forse per il suo diverso metabolismo rispetto al progesterone naturale.

Estrogeno + progestinico Non esiste comunque allo stato attuale indicazione all’uso di ERT al posto dell’HRT per le donne non isterectomizzate. Nel caso in cui si scelga questo trattamento è d’obbligo una stretta sorveglianza endometriale Sono necessari ulteriori studi

Tutti i trattamenti hanno lo stesso effetto? Estrogeno Estrogeno + progestinico Tipo di progestinico Modalità di somministrazione: - regime continuo-combinato - regime sequenziale Via di somministrazione

Rischio relativo di cancro invasivo della mammella in base al principio attivo ed allo schema terapeutico Durata della terapia < 5 anni Durata della terapia > 5 anni Estro-progestinici in base a principi attivi Casi/ Rischio relativo Casi/ Rischio relativo e schemi terapeutici popolazione (95% CI) popolazione (95% CI) Tutti i tipi di estro-progestinici 679/59011 1.70 (1.56-1.86) 1212/80585 2.21 (2.06-2.36) Tipo di progestinico Medrossiprogesterone ac. 117/11280 1.50 (1.33-1.93) 126/12628 2.42 (2.10-2.80) Noretisterone 253/24667 1.53 (1.35-1.75) 390/27841 2.10 (1.892.34) Norgestrel/Levonorgestrel 290/20952 1.97 (1.74-2.33) 606/38494 2.23 (2.04-2.44) Tipo di trattamento Sequenziale 403/33124 1.77 (1.59-1.97) 778/52518 2.12 (1.95-2.30) Continuo 243/23708 1.57 (1.37-1.79) 388/25286 2.40 (2.15-2.67) Nessuna differenza nel rischio neppure in relazione al tipo di progestinico associato agli estrogeni o allo schema di trattamento, sequenziale o combinato continuo. 1.0 2.0 3.0 1.0 2.0 3.0 Million Women Study, Lancet 2003

Tibolone ed incidenza del carcinoma della mammella Placebo Tibolone Numero di donne 1194 3343 Donne per anno 1269 3150 Cancro della mammella 4 5 Incidenza/1000 donne l’anno 3.15 1.59 Rischio relativo 0.50 (0.11-2.54) Questo dato contrasta con l’analisi combinata di tutti gli studi clinici randomizzati condotti con il tibolone, che non mostra alcun aumento dell’incidenza di carcinoma mammario nelle donne trattate rispetto al placebo F.Helmond, H.Kloosterboer 2002

COSA INDAGARE Le donne in HRT che sviluppano K mammella sono geneticamente predisposte? Ci sono parametri clinici o di laboratorio che predicono in quali donne sottoposte a HRT si può sviluppare K mammella? Ci sono nelle pazienti sottoposte a HRT quadri mammografici precoci e predittivi di K mammella?

CONCLUSIONI HRT utile nelle prevenzioni della sintomatologia vasomotoria, osteoporosi; non confermato l’effetto protettivo sulla patologia coronarica. HRT aumenta il rischio di K mammella specialmente se iniziata precocemente in epoca perimenopausale. HRT aumenta il rischio di K mammella in maniera significativa dopo 5 anni di utilizzo; tale rischio persiste per i 5 anni successivi alla sospensione. HRT con solo estrogeni non aumenta ma neanche riduce il rischio di K mammella; si ha una modica riduzione del rischio se la terapia con soli estrogeni inzia almeno 5 anni dopo la menopausa.

Tutti gli studi clinici ed epidemiologici confermano che è l’aggiunta di progesterone che aumenta il rischio di K mammella (in vitro tale ruolo è spiegato con l’aumento di produzione indotto di un fattore di crescita che stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni nel tessuto tumorale). Il Ruolo del progesterone è ancora più significativo per le donne in post menopausa dopo i 65 anni (forse l’assenza prolungata di stimolo ormonale rende il tessuto mammario più recettivo verso lo stimolo esogeno). L’utilizzo di terapia ormonale contraccettivo non influenza l’incidenza di K mammella ma l’associazione nella stessa donna con HRT ha effetti attualmente non esplorati compiutamente.

Grazie per l’attenzione Aldo Riccardi