DIABETE MELLITO IN ETA’ PEDIATRICA

Criteri di diagnosi Sintomi di diabete e/o glucosio plasmatico >200mg/dl glicemia a digiuno > 126 mg/dl glicemia 2 h >200 mg/dl durante OGTT Questi criteri dovrebbero essere confermati ripetendo i tests in giorni diversi ADA Consensus Statements, Diabetes Care, 2000

Diabete Tipo I Diabete Tipo II Mody Diabete neonatale Diabete Mitocondriale Sindromi genetiche Diabete secondario

DIABETE MELLITO NEONATALE iperglicemia entro il 1° mese di vita (mediana 3 gg), in bambini a termine; richiede trattamento insulinico. Incidenza 1:400000/1:500000 nati vivi

Diabete neonatale transitorio Diabete neonatale permanente Diabete mellito tipo1 ad insorgenza precoce

Difficilmente differenziabili clinicamente: - basso peso alla nascita, - assenza di segni di immunità anti betacellula - HLA non particolare - assenza o minima presenza di acetone - necessità di terapia insulinica Pochissime segnalazioni di complicanze microangiopatiche

Diabete neonatale permanente 34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile) Mutazione gene FOXP3 (IPEX) Delezione gene IPF1 (agenesia pancreas) Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison) Omozigosi mutazione Glucokinasi Altre sindromi senza definizione genetica (ipereattività fosforibosil-ATP-fosfatasi X linked, associato a ipoplasia cerebellare)

La presenza di determiate mutazioni riducono la capacità della beta cellula di secenere insulina predisponendo il soggetto a sviluppare diabete mellito neonatale permanente e transitorio. Mutazioni attivanti nel gene codificante la regione Kir6.2 sono state associate anche a disordini neurologici come epilessia, debolezza musco-lare e ritardo dello sviluppo

immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked Ruolo delle sulfaniluree immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked La mutazione attivante Kir6.2 aumenta la probabilità del canale di rimanere nella configuraizone aperta; questo inibisce la secrezione insulinica dalle betacellule. La somministrazione della tolbutamide aumenta la probabilità di chiusura del canale favorendo quindi la secrezione insulinica dalle betacellule.

Diabete tipo 2 Numerosi studi epidemiologici confermano che il diabete di tipo 2 sta assumendo i connotati di un’emergenza sanitaria mondiale, rivelandosi negli ultimi anni sempre piu’ frequente anche nella popolazione pediatrica.

Giappone incidenza annuale con screening urinario del glucosio: -7,3/100.000 1976-1980 -12,1/100.000 1981-1985 -13,9/100.000 1991-1995 Clinical Pediatrics,1998 USA incidenza annuale nell’area di Cincinnati -0,7/100.000 1982 -7,2/100.000 1994 J.Pediatrics,1996

 OGTT: 25% dei bambini e 21% degli adolescenti NEJM, 2002 BMI > 95° ple  OGTT: 25% dei bambini e 21% degli adolescenti DIABETE TIPO 2: 4% degli adolescenti FATTORI DI RISCHIO: insulino-resistenza iperinsulinemia iperproinsulinemia s. ovaio policistico

• • • • • 710 bambini obesi italiani Range età: 6-18 anni BMI: 35+/- 6 61% familiarità per obesità e 50% per diabete • OGTT: 4,5 % Diabetes Care 2003

Incidenza del diabete di tipo 1 Incidenza per 100000 nati vivi Età alla diagnosi Diabetologia 2002

Lancet, 2001 Disregolazione immunitaria Fattori ambientali IAA GADA ICA Perdita 1° fase risposta insulinica (IVGTT) Interazione tra suscettibilità genetica e resistenza Massa b-cellulare Insulite e sensibilità delle beta-cellule al danno Intolleranza glucidica Assenza di peptide-C Diabete clinico Prediabete Tempo Lancet, 2001

Fattori ambientali di rischio Latte vaccino e altre proteine Nei neonati allattati al seno per meno di 3-4 mesi il rischio per DMT1 è di 1,5 volte superiore a quello dei neonati allattati al seno più a lungo Assunzione di nitrati/nitriti I composti nitrosaminici sono tossici per le beta-cellule Deficit di vitamina D Per alcuni studi la supplementazione di vit.D nel lattante porterebbe ad una diminuzione significativa del rischio di DMT1 Infezioni virali I virus potenziali promotori del danno beta-cellulare attraverso l’attivazione di fenomeni autoimmunitari sono: virus della rosolia ed enterovirus (polio, echo, coxackie A e B)

RISCHIO FAMILIARE Popolazione generale 0.1% Gemelli identici 35% Fratelli HLA identici 15% Fratelli HLA aploidentici 5% Fratelli HLA non identici 1% Genitori 3% Figlio di padre IDDM 6% Figlio di madre IDDM 2%

Manifestazioni cliniche all’esordio CLASSICO poliuria con nicturia polidipsia disidratazione calo ponderale polifagia astenia CHETOACIDOSI respiro di Kussmaul alito acetonemico tachicardia ipotensione cute sollevabile in pliche

Chetoacidosi diabetica Sintomi Poliuria, polidipsia, enuresi, disidratazione Polifagia, calo ponderale, astenia Vulvovaginite da Candida, dolori addominali Respiro di Kussmaul, letargia, coma

Chetoacidosi diabetica più frequenti ‘diagnosi’ di accettazione Asma Appendicite Vomito acetonemico Infezione delle vie urinarie

Chetoacidosi diabetica Scopi della terapia Espansione volume intravascolare (fluidi) Correzione elettroliti depleti (potassio, fosfati, sodio) Arresto dello scompenso metabolico (insulina)

Chetoacidosi diabetica Complicanze Ipoglicemia Ipopotassiemia Ipocalcemia Edema cerebrale

Chetoacidosi diabetica Edema cerebrale Esordio: in corso di reidratazione Evoluzione: danni permanenti o exitus (50%) Fattori di rischio: età<5 anni; grave acidosi; pOsm> 320 mOsm/L; decremento sodio durante reidratazione; velocità infusione liquidi > 4 L/mq/die

Life Table Celiac Disease Endomysium Antibodies 100 98 96.7 95.8 96 94.7 93 94 94.5 91.7 92 92.8 Patients free from events (%) 91.1 90 88 88.8 86 86.2 84 82 Onset 1 2 3 4 5 6 Follow-up (years)

Diabete mellito insulino- dipendente in età pediatrica TERAPIA

OBIETTIVI Glicemie preprandiali 80 - 120 mg/dl Glicemie postprandiali < 180 mg/dl Emoglobina glicosilata < 8 % (vn < 6%) Prevenzione complicanze acute e croniche Garantire normale qualita’ di vita

Supporto di un Team diabetologico Centro diabetologico, infermiera specializzata, dietista, psicologo Visita di controllo periodica Possibilità di consulto telefonico o telematico Programmi di educazione continua (ex. campi scuola, incontro con associazioni)

Alimentazione Incoraggiare stili di vita salutari Regolarita’ nell’assunzione del cibo Dieta normocalorica per l’età 40-60% carboidrati, 30-35% grassi, 10-15% proteine Limitazione degli zuccheri semplici

Esercizio Fisico Una regolare attivita’ fisico-sportiva permette di conservare una buona funzionalita’ cardio-circolatoria e respiratoria, aumentare la forza muscolare, diminuire il fabbisogno insulinico giornaliero

TERAPIA INSULINICA

Dalla scoperta dell’insulina nel 1922 sono stati fatti numerosi progressi dapprima nell’estrazione dal pancreas di animale e successivamente nella produzione sintetica in laboratorio Attualmente in commercio insulina umana ottenuta con la biologia molecolare (concentrazione 100U/ml) Diversi tipi: ultrarapida, pronta o rapida, lenta, analogo lenta, ultralenta, premiscelata Diverse modalita’ di iniezione (siringhe, penne, microinfusori)

Novità in terapia Utilizzo analoghi rapidi e analoghi ritardati Utilizzo domiciliare del microinfusore Nuove vie di somministrazione insulinica Sviluppo tecnologico nella gestione del monitoraggio glicemico

TERAPIA INSULINICA Insulina rapida Inizio attività 1/2ora dall’iniezione Picco d’azione dopo 2-3 ore Durata totale 5-6 ore 1/2 2 6 ore

TERAPIA INSULINICA Insulina ultrarapida - Analogo Inizio attività 5-10 min.dall’iniezione Picco d’azione dopo 1 ora Durata totale 3-4 ore 5’ 1 4 ore

Vantaggi clinici analogo rapido Riduzione dell’iperglicemia postprandiale Eliminazione del tempo di attesa dal pasto Maggiore flessibilità e possibilità di rapida correzione iperglicemia Migliore risposta all’esercizio fisico Maggiore compliance

Svantaggi Breve durata di azione che determina una iperglicemia dopo 4 ore dal pasto Necessità di associare lenta NPH ( rapporto 2:1) oppure di aumentare il numero di iniezioni giornaliere Non riportato miglioramento significativo del controllo metabolico (HbA1c)

TERAPIA INSULINICA Insulina lenta Inizio attività 1-2 ore dall’iniezione Picco d’azione dopo 5-6 ore Durata totale 10-12 ore 2 6 12 ore

Analogo lento glargina Insulina lenta ottenuta con l’aggiunta di due arginine C terminali e la sostituzione di asparagina con glicina alla posizione 21 Questo modifica le caratteristiche isoelettriche dell’insulina che precipita nei tessuti e viene lentamente riassorbita Ottenuta con biologia molecolare da E. coli

RISULTATI Azione dopo 2- 4h, e a plateau senza picco per 12 h Determina una migliore glicemia a digiuno, una riduzione dell’HbA1c del 0.14% e una significativa riduzione ipoglicemie notturne (33 vs 55%)

TERAPIA INSULINICA Schemi insulinici Prima di colazione ultrarapida (15 %) + lenta (35) % Prima di pranzo ultrarapida (15 %) Prima di cena ultrarapida (20 %) + lenta (15) % colazione pranzo cena

TERAPIA INSULINICA Schemi insulinici Prima di colazione rapida (15 %) + lenta (35 %) Prima di pranzo rapida (15 %) Prima di cena rapida (20 %) Prima di coricarsi lenta (15 %) colazione pranzo cena

TERAPIA INSULINICA Schemi insulinici Prima di colazione ultrarapida (15 %) + lenta (15) % Prima di pranzo lenta (20) % Prima di cena ultrarapida (20 %) + colazione pranzo cena

Utilizzo del microinfusore (CSII) nell’infanzia e nell’adolescenza Dispositivo programmabile per la somministrazione in modo continuo di un flusso basale di insulina e di boli preprandiali Anno 2000: Disponibilità infusori compatti, affidabili, con ritmi variabili ed allarmi. Possibilità utilizzo analogo insulina rapida