“An Essay on the Shaking Palsy” Malattia di Parkinson Malattia neurodegenerativa, ad esordio spesso insidioso ed andamento cronico, che comportava principalmente una compromissione della ‘motilità’ dei pazienti con progressiva riduzione dell’autonomia James Parkinson (1817) “An Essay on the Shaking Palsy”

Quadro Neuropatologico: Quadro Clinico: Progressiva degenerazione dei neuroni nigrali Presenza di specifiche inclusioni nigrali “corpi di Lewy” Quadro Clinico: Esordio insidioso (unilaterale) con decorso cronico progressivo (bilaterale) Definita clinicamente in base alla combinazione variabile di 3 sintomi cardinali: Bradi-acinesia Rigidità Tremore di riposo Altri segni (alterazioni posturali) e sintomi non motori: Autonomici Cognitivi Sonno

Inclusioni neuronali intracitoplasmatiche contenenti alfa-sinucleina

Stadiazione della M. di Parkinson Il processo degenerativo che caratterizza la malattia colpirebbe cellule nervose “predisposte” in diverse parti del cervello e procederebbe attraverso stadi topograficamente prevedibili. Stadi 1-2 preclinici: tronco-encefalo e strutture olfattive Stadi 3-4 sintomatici: sostanza nera e mesencefalo Stadi 5-6 finali: corteccia Braak et al. 2003

Sindromi Parkinsoniane MP idiopatica: 80-85 % Parkinsonismo iatrogeno (da neurolettici, etc.) Parkinsonismo vascolare Parkinsonismi “atipici” o plus: PSP - MSA (SDS, SND, OPCD) - CBD - DLBD Parkinsonismo da tossici (MPTP, CO, Mn, etc.), traumi ripetuti, idrocefalo: assai raro Parkinsonismi genetici Assenza di nuovi casi documentati di parkinsonismo post-encefalitico dopo il 1960.

Epidemiologia Prevalenza: Esordio: Malattia ad elevata diffusione con incidenza e prevalenza che aumentano con l’età. Prevalenza: Variabile tra 31.4 – 327 / 100.000 negli studi mondiali Sicilia: 257 / 100.000 (“door to door”) (Morgante et al. 1992) Aumenta progressivamente con l’età, senza differenze tra i 2 sessi Esordio: media intorno ai 60-62 anni 10% casi prima dei 40 anni raramente prima dei 30 anni

Decorso Andamento cronico progressivo, con elevata variabilità individuale Progressiva compromissione della qualità di vita (QoL) Ridotta aspettativa di vita - sopravvivenza media: ~ 15-20 anni - cause di morte: pneumopatie, infezioni urinarie, complicanze post-traumatiche

Interazione Genetico/Ambientale Eziologia Suscettibilità Genetica Tossicità Ambientale Tossicità Endogena Interazione Genetico/Ambientale

Malattia di Parkinson Fattori di rischio AMBIENTE: molti fattori ambientali sono stati sospettati esposizione a erbicidi/pesticidi o metalli pesanti residenza in zone industriali o rurali (acque di pozzo) traumi ripetuti ma nessuno è stato identificato con certezza!

Malattia di Parkinson Meccanismi biologici Modello Tossina Ambientale MPTP Riproduce tutte le principali caratteristiche della MP Danno mitocondriale dei neuroni dopaminergici: inibizione del complesso I (NADH--CoQ1) della catena respiratoria mitocondriale ridotta produzione ATP morte cellulare MAO-B MPTP MPP+

Malattia di Parkinson Fattori di rischio GENETICA: Positività della storia familiare esistono forme con ereditarietà AD: mutazione -sinucleina sul cromosoma 4q21-q23, identificata in una famiglia ad origine italiana (Contursi) → PARK1 esistono forme con trasmisssione AR: mutazioni parkina (6q25-q27) → PARK2

Malattia di Parkinson Fattori di rischio GENETICA: possibile predisposizione genetica nelle forme sporadiche ruolo significativo dei fattori genetici (maggiore per le forme ad esordio precoce) nello sviluppo di una disfunzione del sistema dopaminergico. possibile necessità di una concomitante fattore “ambientale”

Parkinsonismi Monogenici

Quadro Clinico (1) Tremore riposo alternante 4-6 c/s localizzazione distale presente nei 2/3 dei pazienti può essere spesso il sintomo d’esordio

Quadro Clinico (2) Rigidità camptocormia ipertono plastico (con troclea) diffuso, ma col tempo prevalente nei muscoli flessori camptocormia

Quadro Clinico (3) Bradi-Acinesia ritardata e rallentata esecuzione dei movimenti volontari ridotta attività motoria spontanea prevalente compromissione dei movimenti complessi ed automatici ipomimia ipofonia e voce monotona, micrografia riduzione sincinesie, andatura a passi piccoli e strisciati

Prevalenza di “demenza” nella MP: 25-30% 4% dei casi di “demenza” nella popolazione generale sono ascrivibili a PPD Un’elevata percentuale dei pazienti con MP che sopravvivono a lungo sviluppa demenza Aarsland et al. 2005

Tremore Essenziale Tremore costante od intermittente (mani – capo – voce) con caratteristiche prevalentemente posturali o cinetiche. Assenza di altri segni extrapiramidali e ridotta progressione/evolutività. Frequente familiarità (~ 50-60%). Mancata risposta terapeutica alla Levodopa, con possibile sensibilità ad altri farmaci.

Terapia

Levodopa e Beneficio Clinico

Sindrome da uso cronico di LD FLUTTUAZIONI MOTORIE: Deterioramento di fine dose Acinesia notturna o al risveglio Risposta ritardata Fenomeni on-off Periodi non-rispondenti MOVIMENTI INVOLONTARI: Disicinesie (difasiche, di picco, di plateau) Distonie (difasiche, al risveglio, del periodo off)

Farmaci anti-parkinsoniani

DA-agonisti Inibitori enzimatici

Nuove Prospettive TERAPIE NEUROPROTETTIVE: Interventi mirati a preservare neuroni non irreversibilmente danneggiati o al recupero della funzione di neuroni degenerati TERAPIE RESTAURATIVE: Trapianti di cellule (midollare surrene, mesencefaliche fetali, staminali) NEUROCHGIRURGIA FUNZIONALE STEREOTASSICA