Lo scompenso cardiaco: principi di terapia farmacologica. July 13-14 2011 UMG EP course “Implantable Devices for Treating Cardiac Arrhythmias and Heart Falilure” Lo scompenso cardiaco: principi di terapia farmacologica. Vittorio Emanuele, MD Division of Cardiology Magna Graecia University Campus Germaneto Centro di Riferimento Regionale per la Terapia Endovascolare delle Patologie Cardiovascolari

Figure 2. Ventricular Remodeling after Infarction (Panel A) and in Diastolic and Systolic Heart Failure (Panel B). At the time of an acute myocardial infarction — in this case, an apical infarction — there is no clinically significant change in overall ventricular geometry (Panel A). Within hours to days, the area of myocardium affected by the infarction begins to expand and become thinner. Within days to months, global remodeling can occur, resulting in overall ventricular dilatation, decreased systolic function, mitral-valve dysfunction, and the formation of an aneurysm. The classic ventricular remodeling that occurs with hypertensive heart disease (middle of Panel B) results in a normal-sized left ventricular cavity with thickened ventricular walls (concentric left ventricular hypertrophy) and preserved systolic function. There may be some thickening of the mitral-valve apparatus. In contrast, the classic remodeling that occurs with dilated cardiomyopathy (right side of Panel B) results in a globular shape of the heart, a thinning of the left ventricular walls, an overall decrease in systolic function, and distortion of the mitral-valve apparatus, leading to mitral regurgitation.

Jessup M, Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018. Stages of Heart Failure and Treatment Options for Systolic Heart Failure. Figure 3. Stages of Heart Failure and Treatment Options for Systolic Heart Failure. Patients with stage A heart failure are at high risk for heart failure but do not have structural heart disease or symptoms of heart failure. This group includes patients with hypertension, diabetes, coronary artery disease, previous exposure to cardiotoxic drugs, or a family history of cardiomyopathy. Patients with stage B heart failure have structural heart disease but have no symptoms of heart failure. This group includes patients with left ventricular hypertrophy, previous myocardial infarction, left ventricular systolic dysfunction, or valvular heart disease, all of whom would be considered to have New York Heart Association (NYHA) class I symptoms. Patients with stage C heart failure have known structural heart disease and current or previous symptoms of heart failure. Their symptoms may be classified as NYHA class I, II, III, or IV. Patients with stage D heart failure have refractory symptoms of heart failure at rest despite maximal medical therapy, are hospitalized, and require specialized interventions or hospice care. All such patients would be considered to have NYHA class IV symptoms. ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, and VAD ventricular assist device. Jessup M, Brozena S. N Engl J Med 2003;348:2007-2018.

attività fisica aerobica asintomatico sintomatico severo refrattario EMOFILTRO RESINCRONIZ. ASSITENZA LV TRAPIANTO INOTROPI ANTIALDOSTERONICI terapia DIURETICI DIGITALE BETA BLOCCANTI Eur H.Journal 1991 ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g attività fisica aerobica restrizione idrica

Primary Targets of Treatment in Heart Failure. Figure 1. Primary Targets of Treatment in Heart Failure. Treatment options for patients with heart failure affect the pathophysiological mechanisms that are stimulated in heart failure. Angiotensin-converting–enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin-receptor blockers decrease afterload by interfering with the renin–angiotensin–aldosterone system, resulting in peripheral vasodilatation. They also affect left ventricular hypertrophy, remodeling, and renal blood flow. Aldosterone production by the adrenal glands is increased in heart failure. It stimulates renal sodium retention and potassium excretion and promotes ventricular and vascular hypertrophy. Aldosterone antagonists counteract the many effects of aldosterone. Diuretics decrease preload by stimulating natriuresis in the kidneys. Digoxin affects the Na+/K+–ATPase pump in the myocardial cell, increasing contractility. Inotropes such as dobutamine and milrinone increase myocardial contractility. Beta-blockers inhibit the sympathetic nervous system and adrenergic receptors. They slow the heart rate, decrease blood pressure, and have a direct beneficial effect on the myocardium, enhancing reverse remodeling. Selected agents that also block the alpha-adrenergic receptors can cause vasodilatation. Vasodilator therapy such as combination therapy with hydralazine and isosorbide dinitrate decreases afterload by counteracting peripheral vasoconstriction. Cardiac resynchronization therapy with biventricular pacing improves left ventricular function and favors reverse remodeling. Nesiritide (brain natriuretic peptide) decreases preload by stimulating diuresis and decreases afterload by vasodilatation. Exercise improves peripheral blood flow by eventually counteracting peripheral vasoconstriction. It also improves skeletal-muscle physiology.

attività fisica aerobica asintomatico sintomatico severo refrattario terapia Eur H.Journal 1991 ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g attività fisica aerobica restrizione idrica

ACE-Inhibitors SAVE: pz con FE<40% ma asintomatici per sintomi di scompenso HOPE: Ramipril nel diabetico SOLVD e CONSENSUS: Enalapril nello scompenso (NYHA II-III)

ANGIOTENSIN RECEPTOR ANTAGONISTS Optimal: losartan nel post IMA Elite 2: losartan nello scompenso sintomatico Life: Losartan nel iperteso

attività fisica aerobica asintomatico sintomatico severo refrattario terapia BETA BLOCCANTI Eur H.Journal 1991 ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g attività fisica aerobica restrizione idrica

Survival in patients with HF according to Plasma Norephinephrine Levels Cohn, Am. J. Cardiol. 1988.

BETA BLOCCANTI (storia) Sono stati per lungo tempo controindicati. Sono stati rivalutati grazie agli studi sul post-infarto - determina modificazioni dell’assetto neuroormonale e recettoriale: Beta1 down regulation, shift B1/B2, disaccoppiamento recettore/trasduzione IC, alterazione della trasduzione (necrosi, apoptosi, forme arcaiche di miosina). I recettori B che sono down regolati vengono esposti maggiormente sulla membrana al opera del b –bloccante e quindi maggiormente utilizzabili dalle catecolamine. Eur H.Journal 1991

(meccanismi d’azione) BETA BLOCCANTI (meccanismi d’azione) Riduzione di FC a riposo e da sforzo con miglioramento del precarico. Effetto antiischemico diminuendo MVO2 e aumentando il tempo diastolico di perfusione (flusso coronarico). Diminuito danno tossico da catecolamine e da “calcium overloading”. Aumento di densità Beta 1 recettoriale. Azione antiaritmica Eur H.Journal 1991

- BLOCKERS CIBIS: Bisoprololo CAPRICORN: Carveridolo nello scompenso post infarto MERIT: Metoprololo nello scompenso COPERNICUS: Carveridolo

Mean follow up: 3 months - 2 years Anderson et al Metoprolol 19 28 Mortality Australian/New Zeland Carvedilol 19 29 LV func Bristow et al Bucindolol 3 24 LV func CIBIS Bisoprolol 23 25 Mortality Engelmeir et al Metoprolol 10 17 LV func Fisher et al Metoprolol 6 23 LV func Krum et al Carvedilol 3 16 LV func MDC Metoprolol 15 22 Mortality Metra et al Carvedilol 4 20 LV func Olsen et al Carvedilol 4 20 Symptoms Packer et al Carvedilol 6.5 23 Mortality Colucci et al Carvedilol 7 23 Symptoms PRECISE Carvedilol 6 22 Ex tol Bristow et al Carvedilol 5.5 23 Ex tol Carvedilol efficacy Carvedilol NS NS NS Pollock et al Bucindolol 3 21 LV func Wisenbaugh et al Nebivolol 3 24 LV func Woodley et al Bucindolol 3 22 LV func STUDY -blocker Mean Mean Primary FU (mo) LVEF (%) end point Trials che hanno valutato l’efficacia dei b-bloccanti nello scompenso. Solo tre di questi (in verde) hanno avuto come end-point primario la mortalità. No. of patients: 3.039 Mean follow up: 3 months - 2 years 16

attività fisica aerobica asintomatico sintomatico severo refrattario terapia DIGITALE BETA BLOCCANTI Eur H.Journal 1991 ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g attività fisica aerobica restrizione idrica

DIGITALE Unico farmaco inotropo positivo somministrabile cronicamente a pazienti con scompenso. EFFETTO EMODINAMICO: aumento dell’inotropismo EFFETTO ELETTROFISIOLOGICO: vagomimetico su nodo del seno e nodo AV. Rallenta la frequenza ventricolare della FA. Eur H.Journal 1991

DIGITALE INDICAZIONI CONTROINDICAZIONI Insufficienza cardiaca con fibrillazione atriale e ritmo sinusale Scompenso cardiaco con bassa portata CONTROINDICAZIONI Cardiomiopatia ipertofica WPW Disturbi bradiaritmici Stenosi aortica Eur H.Journal 1991

The Digitalis Investigation Group NEJM, 1997 DIGOXIN The Digitalis Investigation Group NEJM, 1997

asintomatico sintomatico severo refrattario terapia DIURETICI ANTIALDOSTERONICI DIGITALE BETA BLOCCANTI Eur H.Journal 1991 ACE INIBITORI 4g dieta iposodica 2g attività fisica aerobica restrizione idrica

DIURETICI e ANTIALDOSTERONICI INDICAZIONI Ritenzione idrosalina con edemi declivi Congestione polmonare Oliguria-anuria CONTROINDICAZIONI Ipovolemia Anuria Ipopotassiemia Eur H.Journal 1991

DIURETICI e ANTIALDOSTERONICI Depletori di potassio Diuretici dell’ansa (furosemide) Tiazidici (idroclorotiazide) Risparmiatori di potassio- Antialdosteronici Canreonato di potassio Spironolattone Eur H.Journal 1991

ALDOSTERONE ANTAGONISTS Pitt B et al, NEJM 1999

NOVITA’: IVABRADINA ALISKIREN NESIRITIDE

STUDIO BEAUTIFUL BEAUTIFUL: CHD+HF

STUDIO SHIFT SHIFT: HF Alone

STUDIO SHIFT Abbiamo acquistato la capacità di mantenere in condizioni critiche malati in vita più a lungo

Disegno lo studio + Placebo Placebo Aliskiren 150 mg Terapia standard per lo scompenso mantenuta per tutta la durata dello studio run-in di 2 sett. 12 settimane di trattamento in doppio cieco Studio nel quale 280 pazienti ipertesi anziani che hanno sviluppato uno scompenso cardiaco cronico, dopo un periodo di run in con placebo di 2 settimane per verificare la stabilità clinica, sono stati trattati, in doppio cieco, per 12 settimane con aliskiren 150 mg o placebo in aggiunta alla terapia standard per lo scompenso già in atto, comprendente ACEi o ARBs. Trattandosi di uno studio pilota, gli end point primari erano la sicurezza e la tollerabilità di Rasilez, ma valutazioni aggiuntive sono state eseguite sull’andamento dei marcatori biochimici di evoluzione dello scompenso e in particolare dei peptidi natriuretici BNP e NT-proBNP. n = 280 pazienti con scompenso stabile (classe II e III NYHA), ipertensione, BNP >150 pg/ml Stratificazione in base alla presenza o meno di disfunzione sistolica Endpoint primario: sicurezza e tollerabilità di aliskiren aggiunto alla terapia standard per lo scompenso cardiaco Valutazioni aggiuntive: NT-proBNP, BNP, aldosterone, NE, hsCRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, renina, PRA, dosaggio di aldosterone e proteine nelle urine delle 24 ore, ecocardiografia, Holter delle 24 ore per la variabilità della frequenza cardiaca, valutazione del metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, insulina, HbA1c e HOMA IR) e QoL (KCCQ) McMurray et al, Circ Heart Failure 2008. 29

Aliskiren riduce significativamente il BNP e il NT-proBNP rispetto alla sola terapia standard in pazienti con HF Variazione media dal basale‡ del NT-proBNP plasmatico (pg/ml) alla settimana 12 n=148 −61 * n=137 −12,2 1000 −20 n=127 761,7 750 −40 500 250 −60 n=137 −243,6 * Dopo un trattamento di sole 12 settimane, l'aggiunta di aliskiren 150 mg alla terapia standard ha indotto riduzioni significative rispetto al valore basale nel BNP e del NT-proBNP plasmatico rispetto al placebo (p<0.05), a dimostrazione di un miglioramento della sindrome neuroendocrina che sta alla base della progressione dello scompenso cardiaco. −80 −250 Variazione media dal basale† del BNP plasmatico (pg/ml) alla settimana 12 −500 Terapia standard per HF + aliskiren 150 mg + placebo †Valori basali di BNP – aliskiren 301 pg/ml, placebo 273 pg/ml ‡Valori basali di NT-proBNP – aliskiren 2158 pg/ml, placebo 2123 pg/ml *p<0,05 vs placebo HF: scompenso cardiaco McMurray et al, Circ Heart Failure 2008. 30

Nesiritide in heart failure. NEJM 7 Luglio 2011 Study Overview Nesiritide was approved by the FDA on the basis of small clinical trials for the treatment of acute heart failure. In this large clinical trial, nesiritide did not improve outcomes in patients with acute heart failure, and it can no longer be recommended for this condition.

Conclusions Nesiritide was not associated with an increase or a decrease in the rate of death and rehospitalization and had a small, nonsignificant effect on dyspnea when used in combination with other therapies. It was not associated with a worsening of renal function, but it was associated with an increase in rates of hypotension. On the basis of these results, nesiritide cannot be recommended for routine use in the broad population of patients with acute heart failure.

Non ci arrendiamo ma……………………..combattiamo «Ma perché lei che dì e notte fila, non gli avea tratta ancora la conocchia, che Cloto impone a ciascuno e compila…» (Divina Commedia, Purgatorio, Canto XXI, 25-27)

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