FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli Università degli Studi di Siena Facoltà di Medicina e Chirurgia FARMACOLOGIA Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre” A.A. 2007-08

Assorbimento Distribuzione Eliminazione Tossicità Efficacia Dose di Farmaco somministrato FARMACOCINETICA Assorbimento Farmaco nel tessuto di distribuzione Concentrazione Farmaco circolazione sistemica Distribuzione Eliminazione FARMACODINAMICA Farmaco metabolizzato o eliminato Concentrazione Farmaco sito d’azione Tossicità Efficacia EFFETTO FARMACOLOGICO RISPOSTA CLINICA

Vie di somministrazione Passaggio dei Farmaci attraverso le membrane Biologiche Vie di somministrazione Farmacocinetica Assorbimento Distribuzione Biotrasformazioni Eliminazione Variabilità alla risposta Farmacologica

Interazione del farmaco Farmacocinetica Movimento del farmaco nell’organismo Farmacodinamica Interazione del farmaco con l’organismo

FARMACOCINETICA Studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo

Può essere distinta in tre fasi Farmacocinetica Può essere distinta in tre fasi

MEMBRANA CELLULARE Costituita da un doppio strato fosfolipidico (le teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana). Altri componenti: carboidrati, glicolipidi colesterolo e proteine (periferiche, disposte su entrambe le facce della membrana; integrali penetrano nella membrana e l’attraversano completamente)

Fattori dipendenti dal farmaco Processi che consentono il movimento del farmaco all’interno dell’organismo Fattori dipendenti dal farmaco dimensioni e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione solubilità in acqua e lipidi della forma ionizzata Fattori dipendenti dalle membrane cellulari: Composizione % Componenti Natura componenti Spessore

Meccanismi di passaggio attraverso le membrane biologiche

Vie di somministrazione

Concentrazione Tossica Concentrazione Minima Efficace Finestra Terapeutica Concentrazione Tossica Concentrazione Minima Efficace Finestra Terapeutica

Fasi della Farmacocinetica

Luogo di Somministrazione ASSORBIMENTO Luogo di Somministrazione Passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla circolazione sistemica

Fattori che influenzano l’assorbimento Dipendenti dal farmaco PM e forma molecolare solubilità in acqua e lipidi grado di ionizzazione Coefficiente di ripartizione Variabili Fisiologiche area superficie assorbente flusso ematico pH nel sito di assorbimento Altri (cibo, svuotamento gastrico, eliminazione presistemica)

Velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo Varia a seconda della via di somministrazione

Forme Farmaceutiche

INTESTINO   Costituito da 4 tonache concentriche: sierosa, muscolare, sottomucosa, mucosa. Le ultime due tonache formano i plichi circolari o valvole conniventi, i villi e i microvilli con orletto a spazzola che aumentano notevolmente la superficie assorbente

Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato dove possono subire una notevole metabolizzazione L’effetto di primo passaggio può limitare così la biodisponibilità Spesso occorre cambiare la via di somministrazione.

Esempi di farmaci sensibili all’effetto di Primo passaggio per somministrazione orale

CIRCOLO ENTEROEPATICO EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO o eliminazione presistemica Assorbimento del farmaco tramite sistema portale fegato metabolizzazione epatica riduzione biodisponibilità    CIRCOLO ENTEROEPATICO S o m i n s t r a z e l d f c p g b  

Reazioni che possono avvenire nel lume gastro-intestinale Modificazioni che alterano la Biodisponibilità Reazioni che possono avvenire nel lume gastro-intestinale

Via rettale  Richiamo anatomo-fisiologici Il retto è lungo 10-15 cm, con diametro di 1,5-3,5 cm, presenta epitelio cilindrico o cubico con cellule calciformi che producono muco e 3 pieghe marcate (valvole rettali).

Via Intravascolare

INTRAMUSCOLARE

CUTANEA

Altre vie D’organo

INTRACAVITARIA

TRANSMUCOSALE

TRANSCUTANEA

DISTRIBUZIONE fenomeno alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari compartimenti dell’organismo

Fattori che influenzano la distribuzione il flusso ematico di ciascun compartimento il volume di ciascun compartimento la capacità del farmaco di passare le membrane la capacità del farmaco di legarsi alle proteine plasmatiche l’affinità del farmaco per i diversi compartimenti

Valori emodinamici dei vari organi

Volume di Distribuzione

Alla somministrazione All’equilibrio Farmaco idrosolubile Plasma Cellule Farmaco liposolubile Plasma Cellule Cellules

Legame alle proteine F + P FP Soprattutto alle albumine Il farmaco legato non attraversa le membrane Equilibrio continuo tra parte libera e legata F + P FP

ALBUMINA (farmaci acidi) a1-2, b1-2, g (farmaci basici) LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE g b2 b1 a2 a1 albumina LEGAME CON ALBUMINA (farmaci acidi) a1-2, b1-2, g (farmaci basici) Bilirubin, Bile acids, Fatty Acids,Vitamin C, Salicylates, Sulfonamides,Barbiturates, Phenylbutazone,Penicillins, Tetracyclines, Probenecid Adenisine, Quinacrine, Quinine, Streptomycin, Chloramphenicol, Digitoxin, Ouabain, Coumarin

Farmaci molto legati..(>90%). Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa: FANS warfarin ceftiofur doxiciclina furosemide chinidina diazepam propranololo …

Farmaci moderatamente legati... 59-90% Carbamazepina fenobarbitale alprazolam teofillina lidocaina acebutolo …

Farmaci scarsamente legati... <50% Ampicillina etosuccinimide aminoglicosidi imipenem nitrofurantoina atenololo trinitrina …

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche: Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni Se aumenta la quota libera: Aumento dell’effetto Aumento della velocità di eliminazione

FATTORI FISIOLOGICI E PATOLOGICI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE Eta’ (varia la % di acqua, di tessuto adiposo e di massa muscolare) Peso corporeo (es. nell’obesità aumenta la quantità di farmaco lipofilo che si deposita) Interazioni fra farmaci

SITI DI ACCUMULO O SEQUESTRO DEI FARMACI Torrente circolatorio proteine plasmatiche globuli rossi piastrine leucociti clorochina Tessuti occhio tessuto adiposo orecchio interno osso Anestetici Streptomicina Tetracicline

Barriere Fisiologiche alla Distribuzione EMATOENCEFALICA CENTRALI EMATOLIQUORALE PLACENTARE PERIFERICHE EMATOTESTICOLARE

PERMEABILITÀ CAPILLARE glia giunzione serrata fenestrae Lamina basale Sinusoidi epatici Milza Midollo rosso Muscoli lisci e striati Glomeruli renali Cervello Midollo spinale (barriea emato-encefalica)

Barriera ematoencefalica Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel sistema nervoso centrale, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la permeabilità: le cellule endoteliali dei capillari cerebrali hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue i capillari del sistema nervoso centrale sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali

Filtro molecolare dove sono attivi tutti i meccanismi di passaggio Barriera Placentare Placenta: organo discoidale di origine mista (fetale/materna) per scambi e nutrizione dell’embrione e del feto Filtro molecolare dove sono attivi tutti i meccanismi di passaggio Protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue materno, ma deve garantire il passaggio di numerose sostanze (sostanze nutritive, vitamine)

Villi coriali  seni sanguigni che contengono i capillari fetali Strati tissutali che separano il sangue materno dal fetale: sincizio placentare interstizio villare Strati di cellule interposti tra la circolazione fetale e quella materna, che variano con il periodo di gestazione e da una specie all’altra

Farmaci Liposolubili

Barriera emato-testicolare Localizzata tra il lume del capillare interstiziale e il lume del tubulo seminifero è costituita da endotelio capillare, lamina basale capillare, endotelio linfatico, cellule mioidi, lamina basale del tubulo seminifero e cellule del Sertoli

BIOTRASFORMAZIONI Il processo di biotrasformazione dei farmaci è noto anche come metabolismo dei farmaci Il metabolismo ha lo scopo di trasformare i farmaci e le sostanze estranee in composti più polari e più idrosolubili, aumentandone l’escrezione

Ogni FARMACO può dare origine a più METABOLITI

Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine Profarmaci Biotrasformazione Metaboliti Inattivi Metaboliti Tossici Farmaco Metaboliti Attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine

Esempi di metaboliti tossici

Dove avvengono le reazioni di Biotrasformazione ? Sede principale il fegato Altri tessuti

Reazioni di fase I Reazioni di fase II METABOLISMO ELIMINAZIONE Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI Metaboliti di fase I -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati

Reazione di Fase I: ossidazione P-450 reduttasi RH R-OH H2O O2

Reazione di Fase I: ossidazione Il citocromo P-450 Sistema delle mono-ossigenasi a funzione mista. RH (farmaco); FC (fosfatidilcolina)

reduttasi

Esempio di reazioni di ossidazione Forma ossidata Esempio di reazioni di riduzione

Fase II: Reazioni di coniugazione GLICURONOCONIUGAZIONE SOLFOCONIUGAZIONE ACILAZIONE (in particolare acetilazione di amine primarie) Coniugazione con glutatione Coniugazione con aminoacidi (glicina, glutamina, cisteina)

Metabolismo dell’acido Acetilsalicilico

Metabolismo del Paracetamolo In parte è biotrasformato in un metabolica tossico, il parabenzochinone Somministrato a dosi terapeutiche il metabolica tossico è coniugato con il glutatione ed eliminato Dosi elevate causano epatotossicità

Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi

P4502D6 P4502D6 P4503A4 P4503A

Biotrasformazioni extraepatiche

Effetto di primo passaggio Dopo somministrazione orale alcuni farmaci sono assorbiti e trasportati attraverso il sistema portale al fegato qui possono subire una notevole metabolizzazione. L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

Fattori che influenzano il metabolismo

Fattori che influenzano il metabolismo

Induzione farmaco-metabolica Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo). L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore

Sito di legame ad alta affinità Traslocatore nucleare Geni che codificano per gli enzimi delle biotrasformazioni

Inibizione

Farmaci Induttori (cronico)

Farmaci Inibitori

ELIMINAZIONE L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del farmaco immodificato o dei suoi metaboliti

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE CON IL LATTE PRINCIPALI SECONDARIE

Il Nefrone Struttura dei segmenti tubulari Tubulo contorto prossimale Ansa discendente o di Henle (segmento sottile) Ansa ascendente o di Henle (segmento sottile e spesso) Capsula glomerulare o di Bowman Dotto collettore midollare Dotto collettore corticale Tubulo contorto distale

Eliminazione Renale

Effetti della funzione renale sulla eliminazione urinaria dei farmaci

ELIMINAZIONE PER VIA RENALE I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine 2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma , quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine 3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva 4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente

Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina). Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO’ essere eliminata con questo meccanismo.

Secrezione (meccanismo attivo) Composti endogeni (vitamine, zuccheri, aminoacidi) Attivo Riassorbimento Passivo Farmaci Farmaci anionici (penicillina/probenecid) Secrezione (meccanismo attivo) Farmaci coniugati

Fattori che influenzano l’eliminazione

Influenza del pH delle urine sull’eliminazione della metanfetamina

Escrezione Epatica Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

Escrezione epatica L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM La presenza di un gruppo polare aumenta l’escrezione Solo composti con PM > 300-500 vengono escreti nella bile Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per os (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

Escrezione biliare Acidi Basi 4 sistemi di trasporto attivo Sostanze neutre Metalli 4 sistemi di trasporto attivo P.M. < 250 eliminazione renale P.M. > 500 eliminazione biliare Composti polari

Fattori che influenzano l’eliminazione biliare

VIE SECONDARIE D’ELIMINAZIONE

Escrezione salivare Bassa percentuale di proteine Farmaco prevalentemente non legato Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma pH saliva 6,0 - 6.5

INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE Scopo finale... UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE

Dr. Lucia Micheli Dipartimento di Farmacologia “Giorgio Segre” Via delle Scotte 6 –53100 SIENA E-mail- michelil@unisi.it