Corso a scelta Immunopatologia della cute Lezione 4 Prof.ssa Francesca Zazzeroni

-Lupus Eritematoso Sistemico -Lichen Planus -Orticaria ed angioedema -Vasculite cutanea necrotizzante -Dermatite atopica -Dermatite allergica da contatto -Dermatite granulomatosa -Sarcoidosi e Granuloma Anulare -Sclerodermia

Affezione abbastanza frequente (1-3% dei bambini) Fattori scatenanti: Alimenti nella maggior parte dei casi soprattutto latte e uovo, più raramente altri cibi. PATOGENESI: reazioni IgE-mediate verso vari allergeni, soprattutto alimentari (Dermatofagoidi !! - Pollini) In alcune forme possono agire meccanismi multipli, immunologici (anche di 3 o 4 tipo) o extra-immunologici Molti aspetti della patogenesi della malattia rimangono, ancora oscuri; notevole rilievo hanno alcuni fattori genetici: nel 60% circa dei casi è presente familiarità per dermatite atopica o per altre allergopatie, specie respiratorie. DERMATITE ATOPICA: DEFINIZIONE E PATOGENESI

Inizio generalmente verso il terzo mese di vita con eritema roseo, pruriginoso, che assume poi aspetto eczematoso, con fissurazioni superficiali e formazione di croste. Sedi iniziali: cuoio capelluto (crosta lattea) e guance; estensione ad altre zone cutanee, soprattutto superfici flessorie dei polsi e dei gomiti, ai genitali ed alle regioni limitrofe, alle mani ed ai piedi. DERMATITE ATOPICA: QUADRI CLINICI

DERMATITE ATOPICA

La malattia decorre con fasi alterne di esacerbazione e di remissione; in genere, le manifestazioni regrediscono spontaneamente all'età di 2-3 anni, ma possono presentarsi successivamente (a 8-12 anni) nuove lesioni cutanee, perlopiù di tipo eczematoide e tendenti alla lichenificazione. Il 25% ca. dei bambini presenta in seguito dermatite secca lichenificata (Prurigo di Besnier o dermatite atopica dell'adulto). DERMATITE ATOPICA: DECORSO CLINICO

DIAGNOSI CLINICA: Tre requisiti maggiori (prurito, tipica distribuzione e morfologia, anamnesi familiare o personale "Atopica") Tre requisiti minori (inizio nei primi mesi di vita, IgE sieriche totali elevate, xerosi o ittiosi). DIAGNOSI EZIOLOGICA: Test cutanei e sierologici per la ricerca di IgE specifiche Test di provocazione con alimenti. L'eliminazione dalla dieta dell'alimento responsabile raramente porta, di solito, ad una guarigione definitiva della dermatite atopica, che riconosce più fattori scatenanti, anche non allergici. DERMATITE ATOPICA: DIAGNOSI E TERAPIA

Dermatite Allergica da Contatto La dermatite allergica da contatto e’ una reazione di ipersensibilita’ cellulo mediata verso antigeni esogeni. E’ quindi un’ipersensibilita’ di tipo IV. Tra gli agenti sensibilizzanti principali vi sono le piante del genere Rhus, come R. radicans (edera velenosa), R. diversiloba (quercia velenosa) e R. vernix (biancospino velenoso).

Dermatite Allergica da Contatto Altri agenti sensibilizzanti sono nichel, cromo, cobalto, parafenilendiamina, miscele di profumi, balsamo del Perù, etilendiamina, farmaci per uso topico e cosmetici Fotosensibilizzazione: sostanze divenute allergeniche per esposizione alla luce solare (s. chimiche industriali numerosi farmaci e furocumarine (produz. di profumi )

Dermatite Allergica da Contatto Affezioni cutanee pruriginose, con lesioni eritemato- vescicolari di tipo eczematoso nelle zone esposte al contatto con sostanze allergeniche diverse. (10% di tutte le affezioni cutanee), spesso "professionali" Fattori predisponenti: cute sottile, traumatismi locali, azione previa di sostanze irritanti.

DERMATITE DA CONTATTO

Dermatite allergica da contatto. (A) Vescicole e bolle sviluppatesi sulla faccia volare dell’avambraccio dopo l’applicazione di un profumo.

Dermatite allergica da contatto Gli apteni (sostanze a basso peso molecolare) delle piante o gli altri agenti sensibilizzanti non sono sensibilizzanti a meno che non siano associati a proteine di trasporto (carrier). Questo legame avviene a livello della cellula di Langerhans nella fase di sensibilizzazione. La formazione del complesso aptene-proteina di trasporto richiede circa 1 ora.

Dermatite allergica da contatto La fase di sensibilizzazione continua con la processazione dell’antigene da parte delle cellule di Langerhans e con la presentazione dell’antigene processato ai linfociti T CD4+. Processazione, presentazione ed attivazione dei linfociti T richiede circa 24 ore.

Dermatite allergica da contatto Dopo 5-7 giorni alcuni cloni di linfociti T attivati entrano nel circolo linfatico e raggiungono una stazione linfonodale dove completano le fasi di proliferazione e maturazione. Alcuni di questi linfociti migrano di nuovo nella cute e sono pronti a reagire con l’antigene in caso di secondo contatto.

Dermatite allergica da contatto Nella fase di stimolazione i linfociti T CD4+ attivati reagiscono rapidamente con tutte le cellule APC (cellule di Langerhans, cellule endoteliali, cellule dendritiche perivascolari e monociti) che hanno legato e processato l’antigene. La sintesi rapida di citochine porta al rapido accumulo di altri linfociti e monociti/macrofagi. L’infiltrato infiammatorio e’ responsabile del danno delle cellule dell’epidermide (apoptosi mediata da Fas).

Dermatite allergica da contatto Quando un individuo viene a contatto per la prima volta con l’allergene non si verifica alcuna reazione (fase di sensibilizzazione). Da 5 a 7 giorni dopo una seconda esposizione, la sede del contatto diventa intensamente pruriginosa, e si sviluppano eritema e piccole vescicole. Nei giorni successivi la zona interessata si allarga, diventa arrossata, si sviluppano numerose vescicole e viene essudata una gran quantita’ di liquido proteico chiaro. Durante questa fase il prurito e’ intenso. L’intero processo dura circa 3 settimane, dopodiche’ l’essudato recede, si forma una crosta irregolare che alla fine cade senza lasciare cicatrici.

Dermatite allergica da contatto Ad un terzo contatto la reazione e’ molto piu’ veloce. La lesione compare entro hrs, si estende rapidamente ed e’ molto piu’ intensa. Anche in questo caso la risoluzione richiede circa 3 settimane.

Dermatite allergica da contatto e’ il prototipo di DERMATITE SPONGIOTICA, una reazione caratterizzata da edema dell’epidermide. Nelle prime 24 ore dopo l’esposizione all’allergene, molti linfociti e macrofagi si accumulano intorno al letto vascolare superficiale e si estendono all’epidermide. I cheratinociti sono in parte separati dall’edema che si crea. Lo strato corneo contiene liquido eosinofilo coagulato e proteine plasmatiche. In seguito si accumulano numerosi linfociti e eosinofili e si formano bolle che contengono oltre al liquido eosinofilo coagulato anche linfociti ed eosinofili.

DERMATITI DA CONTATTO: DIAGNOSI DIAGNOSI etiologica: tests epicutanei (patch tests) Nichel solfato: manufatti vari (monete, forbici, chiodi, accessori metallici dell'abbigliamento, protesi) coloranti per ceramiche. Detersivi e alimenti (tracce) Bicromato di potassio: concia delle pelli, mordenzante e colorante di alcuni tessuti, vernici, inchiostri e nella gomma; tracce in alcuni alimenti. Cobalto cloruro: catalizzatore nella sintesi della gomma e delle resine Parafenilendiamina: colorante nero (tinture per capelli). Cross-reattività con sostanze del gruppo "para" (anestetici locali e sulfamidici) Etilendiamina: stabilizzante in cosmetici e farmaci topici

PATCH TEST

SPECIFICA: abolizione dell'ulteriore esposizione agli allergeni da contatto responsabili della DAC (sospensione del farmaco; eliminazione dell'alimento dalla dieta; eliminazione o attenuazione del contatto con gli oggetti contenenti l'allergene) ASPECIFICA: somministrazione di glicocorticoidi e antistaminici SINTOMATICA: essenzialmente locale, a scopo detergente, antisettico, anestetico ed antipruriginoso DERMATITI DA CONTATTO: TERAPIA

La dermatite granulomatosa I granulomi sono agglomerati di macrofagi epitelioidi e si formano in reazione ad antigeni insolubili o ad antigeni a lento rilascio. Gli antigeni coinvolti comprendono sostanze estranee impiantate nella cute, come ad es. il silicone. In molti altri casi di dermatite granulomatosa l’antigene e’ sconosciuto.

La dermatite granulomatosa I granulomi sono agglomerati di macrofagi epitelioidi e si formano in reazione ad antigeni insolubili o ad antigeni a lento rilascio. La formazione dei granunomi e’ dovuta ad una inefficace processazione degli antigeni da parte dei macrofagi tissutali.

SARCOIDOSI E’ una malattia granulomatosa di origine sconosciuta che colpisce principalmente i polmoni, ma anche la cute, i linfonodi, la milza, gli occhi ed altri organi. I granulomi della sarcoidosi sono quelli epiteliodi tipici, senza necrosi caseosa. Interessano sia il derma sia il tessuto sottocutaneo. Le manifestazioni cutanee sono caratterizzate dalla presenza di papule asintomatiche, placche e noduli irregolari. Nei casi gravi le lesioni cutanee sono cosi’ estese da simulare una neoplasia infiltrante.

Sarcoidosi. Molti granulomi di grandi dimensioni occupano il derma reticolare. Alcuni granulomi sono circondati da linfociti (frecce). I granulomi sono costituiti da macrofagi epitelioidi, alcune dei quali multinucleati (riquadro).

Il GRANULOMA ANULARE E’ una patologia benigna, ad eziologia ignota. E’ stato ipotizzato che sia una reazione immunitaria ad un antigene sconosciuto. La malattia e’ stata descritta in seguito a numerose situazioni, come punture d’insetti, esposizione solare, e infezioni virali. E’ caratterizzata da granulomi “necrobiotici” a palizzata della cute. La necrobiosi e’ la degenerazione focale del collagene ed e’ probabilmente dovuta al rilascio di enzimi lisosomiali e citochine da parte dei macrofagi.

Il GRANULOMA ANULARE Le lesioni completamente sviluppate comprendono un’area centrale acellulata di collagene degenerato e deposito di muco (necrobiosi) nel derma superficiale ed reticolare intermedio. Quest’area e’ circondata da macrofagi a palizzata, ciascuno con l’asse maggiore del nucleo disposto a raggiera verso l’esterno.

Il GRANULOMA ANULARE Il tipo principale di G.A. insorge sul dorso delle mani e dei piedi, essenzialmente nei bambini e nei giovani. Si osservano placche anulari asintomatiche del colore della pelle o eritematose. Circa il 15% dei pazienti ha una forma disseminata di G.A. con piu’ di 10 lesioni che interessano il collo e la tronco

SCLERODERMIA Malattia generalizzata del tessuto connettivo caratterizzata da fibrosi e ispessimento della cute (dovuta ad un eccessivo deposito di collagene) da fibrosi di vari organi interni (reni, polmoni, cuore, esofago, intestinuo tenue) da alterazioni diffuse del microcircolo (fenomeno di Raynaud presente >95% dei malati)

SSc: EZIOPATOGENESI MULTIFATTORIALE AMBIENTALI virus: CMV, Parvo B19 tossici: silice, protesi al silicone, polivinile, benzene, solventi organici, farmaci, olio di semi di colza adulterato etc) GENETICI HLA DR 5 ?

EPIDEMIOLOGIA Malattia ubiquitaria, colpisce con una leggera prevalenza la razza nera Rapporto M/F variabile da 3/1 a 7/1 Età: rara nell’infanzia, picco massimo tra i 30 e i 50 anni incidenza: oltre 20/casi/anno/milione prevalenza: oltre 1500 casi/milione

Sclerodermia I pazienti presentano anomalie del sistema immunitario sia umorale che cellulo-mediato. Il numero di linfociti B e’ normale ma e’ evidente una loro iperattivita’. Si hanno vari autoanticorpi circolanti, tra cui gli ANA. Gli anticorpi specifici per la sclerodermia sono: -autoanticorpi nucleolari (contro RNA polimerasi) -autoanticorpi contro la SCL-70, una topoisomerasi nucleare non istonica -autoanticorpi anti centromero

Sclerodermia Si presenta con due forme: -Generalizzata (Progressiva Sistemica) -variante CREST (cutanea diffusa)

Sclerodermia Generalizzata Fenomeno di Raynaud Impegno cutaneo Disfagia Dispnea E’ caratterizzata da una malattia cutanea grave e progressiva e dall’insorgenza precoce di tutte le anomalie viscerali associate

I sintomi iniziano generalmente con il fenomeno di Reynaud, cioe’ con epidosi intermittenti di ischemia delle dita, accompagnata da pallore, parestesie e dolore, seguiti da edema delle dita e delle mani, ispessimento cutaneo, stiramento della cute e poliatralgia. La progressione delle lesioni vascolari nelle dita si riflette nell’aspetto di ulcerazioni ischemiche delle punte delle dita, con conseguente accorciamento e atrofia delle dita stesse. Fenomeno di Raynaud

FENOMENO DI RAYNAUD (Maurice Raynaud 1888) Presente nel 5-15% della popolazione generale (giovani donne) sintomo frequente in varie Connettiviti presente nel % della SSc può precedere, anche di anni, l’esordio clinico della SSc

CREST Fenomeno di Raynaud Sclerodattilia Dismotilita’ esofagea E’ una malattia meno grave della sclerodermia generalizzata. E’ caratterizzata da:

SCLERODERMIA I pazienti con sclerodermia precoce di solito mostrano il fenomeno di Raynaud o un edema delle mani e delle dita. La cute della faccia diventa una maschera inespressiva e quella intorno alla bocca mostra solchi radiali. Nelle fasi tardive della malattia la cute e’ spessa su gran parte della superficie corporea ed e’ fibrotica e adesa al tessuto sottostante. La prognosi dipende dall’estensione della malattia agli organi interni, in particolare ai polmoni e ai reni.

Le lesioni cutanee iniziali colpiscono il derma reticolare piu’ profondo, ma alla fine si ha l’interessamento di tutto il derma reticolare e del derma papillare. E’ frequente un infiltrato linfocitario focale. Le ghiandole sudoripare vengono intrappolate nel tessuto fibroso denso e i follicoli piliferi sono completamente cancellati. Nelle fasi tardive della malattia il tessuto adiposo sottocutaneo viene sostituito da collagene neoformato.