SARTANI I sartani, anche noti come ARB (Angiotensin receptor blockers) sono farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) bloccando selettivamente il recettore AT1 dell’angiotensina II, peptide che controlla il tono vascolare e il riassorbimento del sodio. L’angiotensina II provoca la contrazione della muscolatura vasale e un conseguente innalzamento della pressione ematica. Sono stati descritti quattro tipi di recettori dell’angiotensina II; il tipo 1 e tipo 2 sono stati meglio definiti. Il recettore AT1 stimola la proliferazione cellulare e media risposte di tipo vasocostrittivo. Il recettore AT2 induce una risposta di tipo vasodilatatorio ed ha un effetto di tipo antiproliferativo. Bloccando il recettore responsabile della vasocostrizione arteriolare, i sartani lasciano i siti recettoriali AT2 liberi di interagire con l’angiotensina II circolante, dando così luogo ad una spiccata azione antiipertensiva.

SARTANI Gli ACE-inibitori agiscono sull’Angiotensin Converting Enzyme che converte l’angiotensina I nell’angiotensina II depotenziando indirettamente sia gli AT1 che gli AT2. I Sartani invece agiscono solo sui recettori AT1, potenziando quindi indirettamente l’azione dei recettori AT2. I sartani per la loro azione sul sistema renina angiotensina aldosterone potrebbero sostituire gli ACE-inibitori in quanto ugualmente efficaci nel ridurre la pressione arteriosa con il vantaggio di una minore incidenza di effetti collaterali. Attualmente però non vi sono evidenze che i Sartani siano più efficaci nel ridurre la mortalità e la morbilità rispetto agli ACE-Inibitori.

Sistema Renina-Angiotensina Cardiopatia terminale e Morte Ruolo del RAS nella progressione della malattia cardiovascolare Aterosclerosi e IVS Infarto del Miocardio Ipertensione ad elevato rischio Remodeling Sistema Renina-Angiotensina Scompenso Cardiaco Ipertensione Fattori di rischio IGT Cardiopatia terminale e Morte 4 4

SARTANI Non tutti i Sartani sono stati estensivamente valutati. Si va da poche migliaia di Pazienti inclusi negli studi condotti con le molecole meno studiate, a oltre 100.000 Pazienti randomizzati negli studi condotti con il sartano più ampiamente valutato.

Trials: numerosità della casistica trattata SARTANI Trials: numerosità della casistica trattata Popolazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Scompenso ELITE-II HEAAL Val-HeFT I-PRESERVE CHARM Ipertensione VALUE Val-SYST SCOPE TROPHY AMAZE LIFE CHOICE Post-IMA VALIANT VALVACE OPTIMAAL Diabete Insufficienza renale MARVAL I MARVAL II DROP SMART IDNT IRMA II CALM DIRECT RENAAL DETAIL ROADMAP Elevato rischio CVS JIKEI NAVIGATOR VAL-MARC GISSI-AF TRANSCEND ONTARGET PRoFESS ACCESS 100.000 22.400 14.600 17.500 30.000 4.400 Totale Pazienti 6 6

insufficienza renale cronica ictus cerebrale. SARTANI La solidità delle conoscenze che si sono accumulate sull’efficacia terapeutica della classe ha indotto le più autorevoli società scientifiche internazionali a modificare le linee guida per il trattamento delle più importanti complicazioni della progressione della malattia cardiovascolare infarto miocardico scompenso cardiaco insufficienza renale cronica ictus cerebrale.

SARTANI Losartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiaca: Scompenso cardiaco (indicazione limitata) Protezione cardiovascolare e renale: Elevato rischio cardiovascolare (indicazione) Nefropatia (indicazione) Losartan è adeguatamente accreditato, per la protezione renale e in caso di elevato rischio cardiovascolare, mentre dal punto di vista della protezione cardiaca si configura per un utilizzo razionale solo nei Pazienti scompensati intolleranti all’ACE inibizione, senza alcun vantaggio rispetto a quest’ultima, mentre non vi sono elementi a supporto dell’impiego di losartan nella cardiopatia ischemica postinfartuale 8

SARTANI Losartan: indicazioni SNN (scheda tecnica) • Trattamento dell‘ipertensione essenziale. • Trattamento della patologia renale in Pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo 2 con proteinuria ≥ 0,5 g/die nel contesto di una terapia antiipertensiva. • Trattamento dell‘insufficienza cardiaca cronica (in pazienti ≥ 60 anni), quando il trattamento con gli ACE inibitori non è considerato adatto a causa di incompatibilità, specialmente tosse, o controindicazione. I Pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati stabilizzati con un ACE inibitore non devono essere trasferiti a losartan. I Pazienti devono avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40% e devono essere stabilizzati con il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica. • Riduzione del rischio di ictus in Pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra documentata con ECG.

Protezione cardiovascolare e renale: SARTANI Valsartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiaca: Scompenso cardiaco (indicazione limitata) Post-IMA (indicazione) Protezione cardiovascolare e renale: Elevato rischio cardiovascolare (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) Nefropatia (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) Valsartan può assicurare protezione nei confronti del rischio cardiaco con indicazione al trattamento dello scompenso cardiaco cronico nei Pazienti con insufficienza cardiaca intolleranti all’ACE-I e al trattamento della cardiopatia ischemica post-IMA. Vi sono dati di letteratura indicativi di un effetto protettivo anche nei confronti dell’elevato rischio cardiovascolare e nei confronti del danno renale nel Paziente diabetico con microalbuminuria ma il farmaco non possiede registrazione di queste indicazioni per l’utilizzo a carico del SSN. 10

SARTANI Valsartan: indicazioni SSN (scheda tecnica) Ipertensione Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Infarto miocardico recente Trattamento di Pazienti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore - 10 giorni). Insufficienza cardiaca Trattamento dell’insufficienza cardiaca sintomatica quando non possono essere utilizzati ACE inibitori o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando non possono essere utilizzati betabloccanti.

SARTANI Candesartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiaca: Scompenso cardiaco (indicazione limitata) Protezione cardiovascolare e renale: Rischio cardiovascolare (ictus) (NON INDICAZIONE E NON A CARICO SSN) Candesartan è utilizzabile in maniera appropriata nei Pazienti con scompenso cardiaco cronico e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta agli ACE inibitori o quando gli ACE inibitori non sono tollerati. Per quanto riguarda la protezione nei confronti dell’alto rischio cardivascolare, sono disponibili dati clinici a supporto del suo utilizzo a scopo antipertensivo nel Paziente iperteso anziano anche al fine di una protezione nei confronti dell’ictus cerebrale non fatale, ma il farmaco non possiede registrazione di questa indicazione per l’utilizzo a carico del SSN. 12

SARTANI Candesartan: indicazioni SNN (scheda tecnica) Ipertensione essenziale. Trattamento dei Pazienti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤ 40%) in aggiunta al trattamento con ACE-inibitori o quando gli ACE-inibitori non siano tollerati.

SARTANI Irbesartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiovascolare e renale: Nefropatia (indicazione) Irbesartan trova utilizzo, scientificamente validato, esclusivamente nel trattamento della malattia renale nei Pazienti ipertesi con diabete mellito tipo 2, come parte di un trattamento farmacologico antipertensivo, mentre non vi sono elementi per suo impiego ai fini della cardio-protezione. 14

SARTANI Irbesartan: indicazioni SNN (scheda tecnica) Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Trattamento della malattia renale nei Pazienti ipertesi con diabete mellito di tipo 2 come parte di un trattamento farmacologico antipertensivo.

SARTANI Telmisartan: utilizzo clinico appropriato Protezione cardiovascolare e renale: Prevenzione cardiovascolare secondaria (indicazione limitata) Telmisartan trova utilizzo, scientificamente validato, nella prevenzione cardiovascolare secondaria per la riduzione della morbilità in Pazienti con coronaropatia, ictus cerebrale, malattia arteriosa periferica o diabete mellito tipo 2 con danno d’organo (indicazione non rimborsata dal SSN), mentre non vi sono elementi per suo impiego nello scompenso cardiaco, nella cardiopatia ischemica postinfartuale e nella nefropatia diabetica conclamata. 16

SARTANI Telmisartan: indicazioni SSN (scheda tecnica) Trattamento dell’ipertensione essenziale.

SARTANI Olmesartan: utilizzo clinico appropriato Per olmesartan non vi sono, allo stato attuale, elementi scientifici validati o indicazioni che ne supportino un utilizzo specifico per una protezione cardiaca, cerebrale o renale. 18

SARTANI Olmesartan: indicazioni SSN (scheda tecnica) Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

SARTANI Eprosartan: indicazioni SNN (scheda tecnica) Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale.

Sartani Conclusioni Nell’ipertensione arteriosa non complicata non è stata dimostrata la superiorità di un Sartano rispetto ad un altro. In presenza di patologie cardiovascolari, complicanze o meno dell’ipertensione arteriosa, l’appropriatezza della prescrizione impone la scelta di alcuni farmaci Sartani rispetto ad altri. In presenza di elevato rischio di ictus, il Losartan è l’unico farmaco ad avere indicazione approvata dall’AIFA. Nel Paziente con infarto miocardico recente è indicato il solo Valsartan. Nell’iperteso diabetico, la protezione renale è stata dimostrata ed inserita in scheda tecnica per Irbesartan e Losartan. Nello scompenso cardiaco, associato o no all’ipertensione arteriosa, trovano indicazione: Losartan, Candesartan e Valsartan In Sanità il termine appropriatezza è la misura di quanto una scelta o un intervento diagnostico o terapeutico sia adeguato rispetto alle esigenze del paziente e al contesto sanitario. Un intervento diagnostico o terapeutico risulta appropriato nel momento in cui risponde il più possibile, relativamente al contesto in cui si colloca, ai criteri di efficacia, sicurezza ed efficienza.

Sartani: indicazioni registrate (oltre l’ ipertensione arteriosa essenziale) Indicazione Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Scompenso cardiaco O O NR O NR NR Post-IMA X NR NR NR NR NR Nefropatia diabetica NR NR NR NR X X Elevato rischio CVS NR NR NR NR NR X O= solo in caso di impossibilità di utilizzo di un ACE inibitore NR = indicazione non rimborsata dal SSN 22 22

SARTANI Tabella 1. Parametri farmacocinetici e indicazioni terapeutiche dei sartani (Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) Farmaco Losartan Eprosartan Valsartan Irbesartan Candesartan Telmisartan Olmesartan Emivita (0re) 2 5-8 6 11-15 9-12 24 13 Biodisponibilità (%) 33 13 25 70 15 50 26 INDICAZIONI Ipert. arteriosa ess. si si si si si si si Insufficienza cardiaca si si si Infarto mioc. recente (<10gg) si Nefropatia diabetica si si Riduzione del rischio di stroke si Prevenzione della FA si si Prevenzione C.V. si

SARTANI ACE Inibitori: controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza ed allattamento. Patologia nefrovascolare. (stenosi renale bilaterale) Potassiemia > 5,5 mMol/l Creatininemia> 3mg/dl Stenosi aortica. Pregresso angioedema.

SARTANI ACE inibitori: effetti avversi Tosse secca. Ipotensione prima dose. Iperkaliemia. Angioedema. Eruzioni maculopapulose. Ipotensione, oliguria, riduzione della funzione renale. Disgeusia. Neutropenia. Potenziale tossicità fetale (da sospendere all’esordio della gravidanza).

SARTANI Sartani: controindicazioni - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza ed allattamento. Insufficienza epatica grave (Eprosartan, Valsartan, Candesartan) Innsufficienza renale grave (Valsartan, Candesartan)

SARTANI Sartani: effetti avversi Cefalea Infezioni alte vie respiratorie Vertigini Astenia-fatica Tosse Ipotensione, oliguria, riduzione della funzione renale Iperkaliemia Potenziale tossicità fetale (da sospendere all’esordio della gravidanza) L’incidenza degli effetti avversi che hanno richiesto l’interruzione del trattamento è paragonabile al placebo. Rispetto agli ACE-I i Sartani provocano meno frequentemente tosse e l’incidenza di angioedema è inferiore. (Minore incidenza di DE?)

Costi per 30 giorni di terapia: Sartani . Prezzi al 27-11-2011 Farmaco Costo Medio Mensile (euro) Losartan 50 mg 9,7 Losartan 100 mg 11,6 Eprosartan 600 mg 20.8 SARTANI Valsartan 80 mg 7.4 Valsartan 160 mg 9.6 Valsartan 320 mg 14.1 Irbesartan 150 mg 22.1 Irbesartan 300 mg 30.8 Candesartan 8 mg 21.6 Candesartan 16 mg 28.0 Candesartan 32 mg 35.5 Telmisartan 40 mg 22.0 Telmisartan 80 mg 29.1 Olmesartan 10 mg 20.2 Olmesartan 20 mg 28.4 Olmesartan 40 mg 28.4

Costi per 30 giorni di terapia – Sartani+HCT - Prezzi al 27-09-2011 Farmaco Costo Medio Mensile (euro) Losartan/HCT 50+12.5 8.1 Losartan/HCT 100+25 8.1 Eprosartan/HCT 600+12.5 26.5 SARTANI Valsartan/HCT 80+12.5 21.4 Valsartan/HCT 160+12.5 26.1 Valsartan/HCT 160+25 26.1 Valsartan/HCT 320/12.5 31.9 Irbesartan/HCT 150+12.5 23.1 Irbesartan/HCT 300+12.5 31.2 Irbesartan/HCT 300+25 31.2 Candesartan/HCT 16+12.5 26.9 Candesartan/HCT 32+12.5 31.9 Candesartan/HCT 32+25 31.9 Telmisartan/HCT 40+12.5 23.8 Telmisartan/HCT 80+12.5 23.8 Telmisartan/HCT 80+25 23.8 Olmesartan/HCT 20+12.5 27.4 Olmesartan/HCT 20+25 27.4 Olmesartan/Amlodipina 20+5 27.9 Olmesartan/Amlodipina 40+10 30.5

Sartani ed Alzheimer Sartani riducono il rischio di Alzheimer 14 gennaio 2010 Appena pubblicato su Bmj  uno studio che dimostra come, rispetto ad altri antiipertensivi,  gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II possono ridurre il rischio di incidenza di demenza senile e morbo di Alzheimer e la gravità di queste patologie se già presenti. Lo studio, condotto in Usa nel periodo 2003-2006, è stato effettuato analizzando i dati di 819.491 pazienti con patologie cardiovascolari, con età media di 74 anni e per lo più di sesso maschile (98%). I pazienti erano sottoposti a tre diversi trattamenti: sartani, lisinopril (come rappresentante degli ACE inibitori) e altri farmaci cardiovascolari (come i beta bloccanti). I pazienti erano suddivisi in due gruppi di osservazione: coloro che alla fine del primo anno (2002) non avevano malattia di Alzheimer o demenza e quelli che avevano già sviluppato queste due patologie. Al termine di un periodo di 4 anni di osservazione (2003-2006), nei pazienti trattati con sartani il rischio di insorgenza di demenza e Alzheimer era ridotto del 24% rispetto a chi riceveva beta bloccanti e calcio antagonisti e del 19%  rispetto agli Ace inibitori. Inoltre, i risultati suggeriscono che i soggetti cui era già stato diagnosticata l'Alzheimer e che assumevano sartani  presentavano un rischio di mortalità inferiore del 17% Inoltre, in coloro che erano già affetti dalla malattia e venivano trattai con sartani, essa peggiorava più lentamente, tanto da richiedere la metà dei ricoveri presso strutture specializzate. In questi casi, rispetto a chi assumeva gli altri antiipertensivi, anche il rischio di morte era ridotto di circa il 17% Lo studio conclude affermando che i sartani sono in grado di proteggere dall'insorgenza di Alzheimer meglio di altre classi di intiipertensivi (Ace inibitori, beta bloccanti ecc) e di rallentare l'evoluzione della malattia, se già in atto. Un buon controllo dei valori pressori assume quindi un'importanza ancora maggiore. Oltre alla prevenzione delle patologie cardiocircolatorie, è utile anche nei confronti di quelle neurodegenerative che nei prossimi 20 anni assumeranno un'importanza ancora più drammatica, clinica, sociale ed economica. Studio pubblicato sul Bmj 

Il gruppo di lavoro ha concluso con robusta unanimità che: in tutti gli scenari clinici in cui è richiesta una inibizione del SRA gli ACE-Inibitori sono i farmaci da preferire come trattamento iniziale; non esistono studi di confronto diretto intraclasse fra i singoli ACE-Inibitori e fra i singoli sartani, su esiti clinicamente rilevanti, che consentano di stabilire la maggiore efficacia di un farmaco rispetto a un altro. A parità di efficacia clinica e tollerabilità individuale un bilancio fra i costi e i benefici deve far parte integrante della decisione terapeutica. A tale scopo i farmaci a brevetto scaduto sono da privilegiare. L’uso di una associazione fra ACE-Inibitori e sartani è da riservare agli specialisti e da limitare a poche situazioni cliniche particolari facendo caso per caso un attento bilancio fra i rischi e i benefici e un costante monitoraggio degli eventi avversi.

LE NUOVE LINEE GUIDA PER L’IPERTENSIONE ARTERIOSA (European Society of Hypertension e European Society of Cardiology.) Non viene consigliato nessun farmaco come trattamento di prima scelta ma vengono enfatizzati due punti: la pressione deve essere portata al di sotto del valore target di 140/90 mmHg (130/80 per i diabetici, i nefropatici, i cardiopatici e quelli con pregresso stroke) la terapia deve essere scelta sulla base delle caratteristiche cliniche e delle comorbidità presenti nel singolo individuo Non esiste un farmaco di prima scelta. La maggior parte dei pazienti necessita di più farmaci per raggiungere il valore pressorio desiderato.

Sulla base delle condizioni presenti vengono identificati i farmaci da suggerire, almeno inizialmente, come mostrato nella tabella. Ipertrofia ventricolare sinistra: aceinibitori, calcio-antagonisti, sartani Aterosclerosi asintomatica: calcio-antagonisti, aceinibitori Microalbuminuria, disfunzione renale: aceinibitori, sartani Pregresso ictus: qualsiasi farmaco che abbassi la pressione Pregresso infarto miocardico: beta-bloccanti, aceinibitori, sartani Angina pectoris: beta-bloccanti, calcio-antagonisti Scompenso cardiaco: diuretici, beta-bloccanti, aceinibitori, sartani, antialdosteronici Fibrillazione atriale ricorrente: sartani, aceinibitori Fibrillazione atriale permanente: beta-bloccanti, calcio-antagonisti non idropiridinici Insufficienza renale terminale/proteinuria: aceinibitori, sartani, diuretici dell'ansa Arteriopatia periferica: calcio-antagonisti Ipertensione sistolica isolata negli anziani: diuretici, calcio-antagonisti Sindrome metabolica: aceinibitori, sartani, calcio-antagonisti Diabete mellito: aceinibitori, sartani Gravidanza: calcio-antagonisti, metildopa, beta-bloccanti Razza nera: diuretici, calcio-antagonisti