Chimica Farmaceutica Corsi di Laurea in Scienze e Tecnologie Cosmetologiche e Erboristiche Università di L’Aquila a.a Facoltà di Medicina e Chirurgia

Docente: Maria Candida Cesta tel fax Orario delle lezioni: Mercoledì Giovedì Sede: Blocco 11E – Facoltà di Biotecnologie

Testi consigliati: 1) C. G. Wermuth “Le applicazioni della Chimica Farmaceutica” EdiSES (1996) 2) G. Thomas “Medicinal Chemistry – An Introduction” John Wiley & Sons, LTD (2000) 3) D. A. Williams, T. L. Lemke “Foye’s. principi di Chimica Farmaceutica” – Piccin Nuova Libraria (2004)

Chimica Farmaceutica La chimica farmaceutica, o Medicinal Chemistry, è quella branca delle scienze farmaceutiche che applica i principi della chimica e della biologia alla creazione di conoscenza per lo studio e l’introduzione di nuovi “agenti terapeutici” (farmaci). Il chimico farmaceutico, o Medicinal Chemist, deve non solo essere un chimico organico, ma deve avere un background biologico e in particolare biochimico e farmacologico. Medicinal Chemistry Pharmacology Internal Medicine Chemistry and Biochemistry Pharmaceutics and Biopharmaceutics Biology and Microbiology Toxicology and Pathology

Definizione IUPAC “La Chimica Farmaceutica si occupa della scoperta, dello sviluppo, dell’identificazione ed interpretazione del meccanismo molecolare di composti biologicamente attivi” Il Farmaco costituisce il suo oggetto di studio più importante, anche se l’interesse della Chimica farmaceutica non è limitato ad esso, ma comprende le sostanze bioattive in generale.

La Chimica farmaceutica si occupa anche dello studio, della identificazione e della sintesi dei prodotti del metabolismo dei farmaci e dei composti ad essi correlati.

Dal punto di vista finalistico la chimica farmaceutica è orientata a: progettare e produrre sostanze (farmaci) per:  prevenire  trattare  curare malattie umane o animali Chimica Farmaceutica

Dal punto di vista cognitivo  si occupa dello studio dei farmaci già esistenti  delle loro proprietà biologiche  delle loro relazioni struttura-attività Chimica Farmaceutica

Chimica farmaceutica Farmacologia molecolare e cellulare Farmacologia Farmacologia sistemica Farmacologia clinica

COME NASCE UN FARMACO?

Ricerca concettuale e scoperta di una nuova sostanza

Durata 1 – 2 anni Circa 8000 sostanze potenzialmente attive Obiettivo della ricerca Sintesi di una sostanza biologicamente attiva

Come? Sintesi della sostanza su scala di laboratorio Screening della sua futura indicazione terapeutica Determinazione dei modelli animali

Modelli animali TopoRattoConiglioCanePrimati

SPERIMENTAZIONE PRECLINICA Durata media 2-3 anni Si identificano le strutture chimiche correlate a una certa azione farmacologica ed il numero di sostanze esaminate diminuisce ulteriormente Consente di isolare dalle migliaia di sostanze sottoposte al primo screening di base farmacologico e biochimico 20 – 30 composti

Sperimentazione Preclinica FASE I FASE II

SPERIMENTAZIONE PRECLINICA FASE I Studi farmacologici dettagliati che consentono valutare i principali effetti terapeutici effetti collaterali tossicità acuta solubilità della sostanza

1)Approfondimenti farmacodinamici e farmacocinetici Meccanismo d’azione (PD); assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione (ADME/PK) SPERIMENTAZIONE PRECLINICA FASE II

SPERIMENTAZIONE PRECLINICA FASE II 2) Studi tossicologici su animali; test a breve e lungo termine Studi di tossicità su riproduzione, fertilità, teratogenicità, tossicità pre e post-natale

Sulla base dei risultati preclinici: Sintesi della sostanza attiva su scala pilota Sviluppo della forma galenica finale Fattibilità di produzione industriale Valutazione della stabilità della forma farmaceutica finale Produzione dei campioni da impiegarsi nella sperimentazione clinica

Fase Clinica: studi sull’uomo

Sperimentazione clinica Fase I: in genere su volontari sani Fase II: su pazienti; posologia del farmaco Fase III: efficacia del farmaco Fase IV: post-marketing

Fase I in genere su volontari sani (20-50) durata limitata (12-18 mesi) Obiettivi: –definire la dose massima tollerata, –la forma galenica –i tempi di somministrazione in rapporto agli studi di farmacocinetica

Fase II Pazienti affetti dalla patologia in studio Numero limitato di persone per un breve periodo Definizione della dose ottimale Confronto con placebo o farmaco di confronto (benchmark)

Fase III Pazienti affetti dalla patologia in studio Campione ampio EFFICACIA del farmaco Durata……..

Fase III Durata….. dipende dalla patologia e dal trattamento di confronto ad es. Farmaco Depressione: 4w – 6 mesi Farmaco Ipertensione: 3 – 6 mesi Farmaco Diabete: 6 mesi – 1 anno Farmaco Osteoporosi: 4 – 5 anni

Fase IV Studi post- marketing Valutazione di eventuali effetti tossici a bassa frequenza che non emergono dagli studi clinici di fase II e fase III

New Chemical Entities (NCEs)

Biotech drugs

I costi dello sviluppo New Molecular Entities

Cicli Temporali in R&D New Molecular Entities

Probabilità di successo per NMEs (variano anche in base alla classe terapeutica) Source: Tufts CSDD Impact Report, 8(3): May/June 2006 New Molecular Entities

Punti di criticità  I dentificazione e validazione del target  Generazione del lead compound (dall’ hit compound)  Ottimizzazione del lead compound  DMPK - Interazione con isoenzimi del citocromo CYP450 - Clearance metabolica - Biodisponibilità per via orale - Tempo di emivita - Legame alle proteine del sangue (Protein binding) - Passaggio attraverso le membrane - Assorbimento intestinale - Penetrazione CNS  Tossicologia

Punti di criticità Altri problemi connessi allo sviluppo di un nuovo farmaco Mancata efficacia Effetti tossici indesiderati:  differenze tra risultati riscontrati in modelli cellulari, modelli animali, uomo Difficoltà di produzione:  impurezze  identificazione prodotti di degradazione,  sintesi di metaboliti

Punti di criticità ………ancora Problemi connessi alla forma farmaceutica desiderata: stabilità, difficoltà di formulazione Efficacia moderata o limitata in un mercato altamente competitivo Cambiamento dell’ approccio scientifico alla patologia

1950: nasce come sedativo ed ipnotico (miscela racemica) Prescritto nel controllo della nausea in gravidanza negli anni ‘ : prima segnalazione di allarme su Lancet, della nascita bambini focomelici (10.000) Farmaco ritirato dal commercio 1965: viene utilizzato per la sedazione di pazienti lebbrosi maschi. Il quadro clinico regredisce dopo 4-48 ore 1989: viene sperimentato come potenziale immunosoppressore nei trapianti 2000: inizia la sperimentazione, tuttora in corso, nel trattamento dell’ HIV e del cancro Classe degli immunomodulatori con proprietà antiangiogenetiche La storia del talidomide (N-ftalimido-glutaride)

Punti di criticità L’analisi delle maggiori cause di fallimento nello sviluppo di un nuovo farmaco dimostra che circa il 60% di tutti i fallimenti può essere attribuito a cause farmacocinetiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) e tossicologiche (complessivamente ADMET).

Le fasi dello sviluppo Drug discovery Selezione dell’hit compound Ottimizzazione del lead compound Selezione del farmaco candidato allo sviluppo

Sequence Generation Data Mining - Homology Searching - SNP sequencing Positional Cloning Comparative Gene Expression - 2D Gels - Mass Spec Chemical Genetics Protein-Protein Interactions - Yeast 2-Hybrid - Mass Spec - Protein Chips - Phage Display Gene Knock-out Knock-in Transient Gene Inactivation/ Activation - Ribozyme - Antisense - ZFP Over-expression Assays Reporter Assays Model Organisms Localization and Histology Protein Modifications Target Identification Target Validation Lead Identification Lead Optimization Preclinical Phase I and II Phase III BiologyChemistry Pharmacology ClinicalMedical Assay Development Combinatorial Chemistry Small Molecules Screening Rational Drug Design Virtual Screening Antibody Generation Medicinal Chemistry - SAR Analysis - Pharmaco- kinetics 3D Protein Structure Pharmaco- genomics Efficacy Testing in animals ADME Testing Toxicity Testing - In vivo - In vitro First time in man Proof of concept CRO management Regulatory To Market Il processo di drug discovery

 Individuare una strategia che consenta di ridurre i tempi necessari per la selezione del candidate drug.  Ridurre i rischi dello sviluppo clinico.  Determinare fin dalle prime fasi il potenziale di sviluppabilità farmaceutica di un nuovo farmaco. Obiettivo La ricerca in ambito farmaceutico Negli ultimi anni gli sforzi dell’industria farmaceutica si sono focalizzati sulla riduzione dei tempi della Discovery (identificazione di un nuovo “lead”) e sulla razionalizzazione della fase di lead optimization (scelta del “candidate drug”).

- Molecular modelling - Combinatorial Chemistry - High throughput screening - High throughput crystallography - Virtual screening - “In silico” ADMET prediction - Fragment based drug design - etc…. Ogni anno vengono introdotte nuove tecnologie in grado di velocizzare e razionalizzare il drug design. Nuove tecnologie Solo il tempo permetterà di giudicarne l’efficacia……

Abbreviare i tempi/ridurre i costi dello sviluppo Accelerare la fase di drug discovery  Farmaco genomica Validazione del target  Chimica combinatoriale Selezione del lead  Structure-based drug design Ottimizzazione Nuove tecnologie Ridurre i tempi della sperimentazione clinica Semplificare l’iter regolatorio

Portafoglio progetti Dare un valore alle fasi iniziali e intermedie dello sviluppo Accurata validazione del target/razionale Approfondita caratterizzazione preclinica Proof of concept

Si definiscono “farmaci” le sostanze chimiche usate per prevenire o curare malattie nell’uomo, negli animali e nelle piante. L’ ”attività” di un farmaco è il suo effetto farmacologico sul soggetto (ad es. effetto analgesico,  -bloccante, antibiotico, etc..). La “potenza” è una misura dell’effetto farmacologico I farmaci agiscono interferendo con i processi biologici; dunque nessun farmaco è completamente sicuro. Tutti i farmaci presentano “effetti collaterali” indesiderati. Definizioni