OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE E FOLATI NELLA DONNA Problemi emergenti in ginecologia SABATO 10 NOVEMBRE 2007 OSPEDALE MACEDONIO MELLONI – MILANO Dr. Carlo Mapelli CENTRO MENOPAUSA OSPEDALE NIGUARDA-MILANO RINGRAZIO IL PROF.FRIGERIO E IL PROF.BUSACCA E IL DR.CANINO PER AVERMI INVITATO A QUESTO CONVEGNO COME RELATORE SU UN ARGOMENTO ANCORA OGGI POCO CONOSCIUTO CHE E’ QUELLO DEI FOLATI NEL TRATTAMENTO DELLA OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE

DEFINIZIONE OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE L’OSTEOPOROSI E’ UNA MALATTIA SISTEMICA DELLO SCHELETRO CHE E’ CARATTERIZZATA DA UNA DIMINUZIONE DELLA DENSITA’ MINERALE OSSEA (BMD) E DA UNA ALTERAZIONE MICROARCHITETTURALE DELL’OSSO STESSO CHE DIVENTA PIU’ FRAGILE E PIU’ ESPOSTO AL RISCHIO DI FRATTURA. (LINEE GUIDA AOGOI-SIGITE 2007)

BF = neoformazione ossea ∙ BR = riassorbimento osseo Andamento della massa ossea in relazione all’età nell’uomo e nella donna. BF = neoformazione ossea ∙ BR = riassorbimento osseo La densità minerale dell’osso o Bone Mineral Density (BMD) aumenta durante l'infanzia e l'adolescenza e raggiunge poi un picco geneticamente predeterminato in gran parte nella seconda o precocemente all’inizio della terza decade di vita (1). L’entità del picco di massa ossea e il suo mantenimento dipende da fattori genetici, ma anche da condizioni endocrino-metaboliche (come l’oligomenorrea ipoestrogenica), e/o abitudini igienico-alimentari (come uno scarso esercizio fisico ed un insufficiente apporto di calcio). Le donne raggiungono nella loro maturità una massa ossea inferiore agli uomini e inoltre rispetto a quest’ultimi vanno incontro ad un più rapido decremento della massa ossea, nei primi 5 anni dall'inizio della menopausa (1). Il valore del picco di massa ossea (2-5) e l’entità e la durata della perdita correlata all'invecchiamento ed alla menopausa sono i maggiori determinanti dell'osteoporosi

The relative contribution of menopause and aging to the postmenopausal osteopenia Bone loss at menopause is a major causal factor for osteoporosis Bone mass decrease with age, with the decline in ovarian function being the single greatest contributor to bone loss La velocità di perdita di massa ossea in postmenopausa è differente nel tessuto trabecolare ed in quello compatto (10-13). L'osso trabecolare è infatti caratterizzato da una ricca vascolarizzazione e risente più precocemente di tutti i possibili modificazioni endocrino-metaboliche dell'individuo. Quindi per il suo elevato turnover, l'osso trabecolare è il primo ad andare incontro ai processi di osteoporosi postmenopausale, che invece compaiono più tardivamente a livello dell'osso corticaleLa perdita associata all'invecchiamento si aggira intorno a circa 1% per anno, mentre la quota di decremento osseo correlata all'ipoestrogenismo si aggira mediamente intorno al 2-3 % per anno nei primi 10 anni dalla menopausa (Fig. 1) (12, 13). Il tessuto trabecolare è quello che risente maggiormente dell’ipoestrogenismo menopausale. Tuttavia, la carenza ormonale colpisce in misura analoga il tessuto corticale, per cui anche a livello femorale nella donna il decremento della densità ossea è quasi interamente dovuto a fattori ormonali e non all’invecchiamento (13). La differenza sta nella velocità di perdita, che nell’osso corticale è minore e richiede più tempo per evidenziarsi in tutta la sua gravità. Gambacciani et al, JCEM, 1993

Reumatismo 2005 Rossini M- Piscitelli P e all. QUESTO E’ UNO STUDIO DEL 2005 DEI PROF.ROSSINI E PISCITELLI CHE HANNO FATTO UNA STIMA DEI COSTI TOTALIPER IL SOLO ANNO 2002 DELLE FRATTURE FEMORALI IN ITALIA NEGLI ANZIANI >65 ANNI. UN MILIARDO DI EURO CHE CORRISPONDONO A DUEMILA MILIARDI DELLE VECCHIE LIRE A CARICO DEL NOSTRO SERVIZIO SANITARIO SOLO PER FRATTURE FEMORALI. URGE QUINDI ATTUARE DELLE STRATEGIE DI PREVENZIONE SULL’OSTEOPOROSI ATTE A RIDURRE L’INCIDENZA E I COSTI DELLE FRATTURE FEMORALI.

OLTRE ALL’IPOESTROGENISMO VI SONO ALTRI FATTORI CHE SONO IN GRADO DI INFLUENZARE IL METABOLISMO E LA QUALITA’ DELL’OSSO . TRA QUESTI E’ EMERSO DA POCO TEMPO IN MANIERA PREPOTENTE IL RUOLO DI SOSTANZE COME L’OMOCISTEINA E DI SOSTANZE DEPUTATE ALLA SUA METABILIZZAZIONE QUALI LE VITAMINE DEL GRUPPO B ED IN PARTICOLARE I FOLATI . I FOLATI RAPPRESENTANO ANCHE IL PRESIDIO PIU’ IMPORTANTE PER CONTROLLARE I LIVELLI DI OMOCISTEINA DELLA POPOLAZIONE SANA . I LIVELLI DEI FOLATI SONO INVERSAMENTE CORRELATI AI LIVELLI DI OMOCISTEINA.

Figura 1. Rappresentazione schematica del ciclo dei folati e delle tre vie di metabolizzazione dell’omocisteina, con gli enzimi più importanti. MTHF=metil-tetraidrofolato (forma attiva dei folati).IMPORTANTE SEGNALARE IN QUESTA DIAPOSITIVA LA VIA DI TRANSMETILAZIONE ATTRAVERSO LA BETAINA-OMOCISTEINAMETIL TRANSFERASI ENZIMA PRESENTE SOLAMENTE NEL FEGATO E DIPENDENTE DALLA BETAINA.L’ATTIVITA’ DI QUESTO ENZIMA SEMBRA ESSERE STIMOLATA DAGLI ESTROGENI E LA SUA RIDOTTA ATTIVITA’ IN SITUAZIONE DI IPOESTROGENISMO COME QUELLA MENOPAUSALE PROVOCA UNA LIEVE ELEVAZIONE DEI LIVELLI DI OMOCISTEINEMIA

IPEROMOCISTEINEMIA FAMILIARE Descritta da MUDD SH nel 1985 è dovuta a deficit omozigote di CISTATIONINA- BETA SINTETASI che causa iperomocisteinemia severa ed omocistiuria ed osteoporosi.All’età di 15 anni il 36-64% dei soggetti affetti manifestano segni radiologici di osteoporosi della colonna vertebrale.

POLIMORFISMI- MTHFR DEFICIT OMOZIGOTE RARO 1/3350000 DEFICIT ETEROZIGOTE <0,5 % PIU’ FREQUENTE E’ LA VARIABILE TERMOLABILE 5-20 % DEI SOGGETTI CHE SI ASSOCIA AD UN DEFICIT DEL 50% DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA ED A UNA RIDUZIONE DELLA MASSA OSSEA E DEI LIVELLI DI FOLATI CON UN AUMENTO DEL RISCHIO DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE. C677-1298 Il deficit di massa ossea che si manifesta in questi individui non si evidenzia se i valori dei folati sono normali(Mclean2004)

Incidenza della mutazione C 677 T in Italia POLIMORFISMI- MTHFR Incidenza della mutazione C 677 T in Italia J. Med. Genet. 2003

OMOCISTEINA ED OSTEOPOROSI MAGGIOR RISCHIO DI APOPTOSI(KIM DJ 2006 TOSSICITA’ DELLA MOLECOLA CHE PORTA AD ALTERAZIONI PROTEICHE E AUMENTATO RIASSORBIMENTO OSSEO (KRUMDIECK 2000 ALTERAZIONE DELLA STRUTTURA DEL COLLAGENE(LUBEC B.1996)(cross-links) MAGGIOR STIMOLO ALLA FORMAZIONE DI OSTEOCLASTI(KOHJ-M 2006 I meccanismi con cui l’omocisteina può agire in senso negativo sul metabolismo osseo sono multipli.Tra questi quello più importante secondo me e l’azione antagonista ai folati sulla sintesi e liberazione dell’ossido nitrico a livello endoteliale e quindi osseo L‘ omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo. L‘omocisteina da una parte antagonizza la sintesi e la funzione dell'ossido nitrico endoteliale, riducendo in tal modo l'azione vasodilatante ad esso legata, e, dall'altra, provochi la formazione dell'anione superossido (O2-) precursore del radicale citotossico perossinitrito, con conseguente aggravamento dello stress ossidativo.

Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004 In questo lavoro di van meurs Si è studiato il rapporto esistente tra elevati livelli di omocisteina e il rischi di comparsa di fratture osteoporotiche in 2500 persone circa tra uomini e donne da 55anni e oltre. 562 in coorte 1 con follow up di 8,1 anni- 553 soggetti in coorte 2 con follow up di 5,7anni. In the longitudinal aging study amsterdam (LASA) UNA COORTE SOLA DI 1291 soggetti con follow up a 2,7 anni.RISULTATI:DURANTE 11253 ANNO-PERSONE sono occorse 191 fratture. OR 1,4 SIMILE IN TUTTE LE COORTI E IN UOMINI E DONNE.Nei quartili più alti l’OR.saliva a 1,9.

Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004 Si è studiato il rapporto esistente tra elevati livelli di omocisteina e il rischi di comparsa di fratture osteoporotiche in 2500 persone circa tra uomini e donne da 55anni e oltre. 562 in coorte 1 con follow up di 8,1 anni- 553 soggetti in coorte 2 con follow up di 5,7anni. In the longitudinal aging study amsterdam (LASA) UNA COORTE SOLA DI 1291 soggetti con follow up a 2,7 anni.RISULTATI:DURANTE 11253 ANNO-PERSONE sono occorse 191 fratture. OR 1,4 SIMILE IN TUTTE LE COORTI E IN UOMINI E DONNE.Nei quartili più alti l’OR.saliva a 1,9.

Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004 Si è studiato il rapporto esistente tra elevati livelli di omocisteina e il rischi di comparsa di fratture osteoporotiche in 2500 persone circa tra uomini e donne da 55anni e oltre. 562 in coorte 1 con follow up di 8,1 anni- 553 soggetti in coorte 2 con follow up di 5,7anni. In the longitudinal aging study amsterdam (LASA) UNA COORTE SOLA DI 1291 soggetti con follow up a 2,7 anni.RISULTATI:DURANTE 11253 ANNO-PERSONE sono occorse 191 fratture. OR 1,4 SIMILE IN TUTTE LE COORTI E IN UOMINI E DONNE.Nei quartili più alti l’OR.saliva a 1,9.

Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004 Si è studiato il rapporto esistente tra elevati livelli di omocisteina e il rischi di comparsa di fratture osteoporotiche in 2500 persone circa tra uomini e donne da 55anni e oltre. 562 in coorte 1 con follow up di 8,1 anni- 553 soggetti in coorte 2 con follow up di 5,7anni. In the longitudinal aging study amsterdam (LASA) UNA COORTE SOLA DI 1291 soggetti con follow up a 2,7 anni.RISULTATI:DURANTE 11253 ANNO-PERSONE sono occorse 191 fratture. OR 1,4 SIMILE IN TUTTE LE COORTI E IN UOMINI E DONNE.Nei quartili più alti l’OR.saliva a 1,9.

Homocysteine Levels and the Risk of Osteoporotic Fracture van meurs 2004 Si è studiato il rapporto esistente tra elevati livelli di omocisteina e il rischi di comparsa di fratture osteoporotiche in 2500 persone circa tra uomini e donne da 55anni e oltre. 562 in coorte 1 con follow up di 8,1 anni- 553 soggetti in coorte 2 con follow up di 5,7anni. In the longitudinal aging study amsterdam (LASA) UNA COORTE SOLA DI 1291 soggetti con follow up a 2,7 anni.RISULTATI:DURANTE 11253 ANNO-PERSONE sono occorse 191 fratture. OR 1,4 SIMILE IN TUTTE LE COORTI E IN UOMINI E DONNE.Nei quartili più alti l’OR.saliva a 1,9.

Homocysteine as a Predictive Factor for Hip Fracture in Older Persons Robert R. McLean 2004 Nello studio di maclean I livelli di omocisteinemia sono stati valutati come fattore di rischio di fratture femorali. 41 fratture tra gli uomini 146 tra le donne .The mean (±SD) plasma total homocysteine concentration was 13.4±9.1 μmol per liter in men and 12.1±5.3 μmol per liter in women. The median duration of follow-up was 12.3 years for men and 15.0 years for women. There were 41 hip fractures among men and 146 among women. The age-adjusted incidence rates per 1000 person-years for hip fracture, from the lowest to the highest quartile for total homocysteine, were 1.96 (95 percent confidence interval, 0.52 to 3.41), 3.24 (0.97 to 5.52), 4.43 (1.80 to 7.07), and 8.14 (4.20 to 12.08) for men and 9.42 (5.72 to 13.12), 7.01 (4.29 to 9.72), 9.58 (6.42 to 12.74), and 16.57 (11.84 to 21.30) for women. Men and women in the highest quartile had a greater risk of hip fracture than those in the lowest quartile — the risk was almost four times as high for men and 1.9 times as high for women. conclusions These findings suggest that the homocysteine concentration, which is easily modifiable by means of dietary intervention, is an important risk factor for hip fracture in older persons. abstract Copyright ©

Homocysteine as a Predictive Factor for Hip Fracture in Older Persons Robert R. McLean 2004 In questo lavoro di Mclean The mean (±SD) plasma total homocysteine concentration was 13.4±9.1 μmol per liter in men and 12.1±5.3 μmol per liter in women. The median duration of follow-up was 12.3 years for men and 15.0 years for women. There were 41 hip fractures among men and 146 among women. The age-adjusted incidence rates per 1000 person-years for hip fracture, from the lowest to the highest quartile for total homocysteine, were 1.96 (95 percent confidence interval, 0.52 to 3.41), 3.24 (0.97 to 5.52), 4.43 (1.80 to 7.07), and 8.14 (4.20 to 12.08) for men and 9.42 (5.72 to 13.12), 7.01 (4.29 to 9.72), 9.58 (6.42 to 12.74), and 16.57 (11.84 to 21.30) for women. Men and women in the highest quartile had a greater risk of hip fracture than those in the lowest quartile — the risk was almost four times as high for men and 1.9 times as high for women. conclusions These findings suggest that the homocysteine concentration, which is easily modifiable by means of dietary intervention, is an important risk factor for hip fracture in older persons. abstract

CONCLUSIONI OMOCISTEINA OSTEOPOROSI Tutti gli studi hanno mostrato un maggior rischio di fratture nel quartile più elevato di omocisteinemia,attribuendo all’omocisteinemia il rischio di frattura. E’ importante notare che in tutti questi studi non è stata evidenziata alcuna correlazione tra i livelli di omocisteinemia e densità minerale ossea . Solo nello studio della Clara Gjesdal 2006 i livelli di omocisteina oltre che quelli dei folati sono risultati correlati alla densità minerale ossea.

Plasma Total Homocysteine Level and Bone Mineral Density The Hordaland Homocysteine Study Clara Gram Gjesdal, MD 2006 In questo studio i livelli di omocisteinemia erano inversamente correlatI alla BMD solo nelle donne di mezza età e nelle anziane ma non negli uomini.p<001.OR 1,96 NELLE DONNE CON VALORI DI OMOCISTEINEMIA >15 micromoli/litro rispetto a quelle con bassi valori di Hct <a 9.Non era significativo per gli uomini. Il livello plasmatico dei folati era strettamente associato ai valori della BMD solo nelle donne e non negli uomini. CONCLUSIONI:Alti livelli di OMOCISTEINA E BASSI LIVELLI DI FOLATI SO ASSOCIATI AD UNA RIDUZIONE DELLA BMD SOLO NELLE DONNE NON NEGLI UOMINI.

Plasma Total Homocysteine Level and Bone Mineral Density The Hordaland Homocysteine Study Clara Gram Gjesdal, MD 2006 In questo studio i livelli di omocisteinemia erano inversamente correlatI alla BMD solo nelle donne di mezza età e nelle anziane ma non negli uomini.p<001.OR 1,96 NELLE DONNE CON VALORI DI OMOCISTEINEMIA >15 micromoli/litro rispetto a quelle con bassi valori di Hct <a 9.Non era significativo per gli uomini. Il livello plasmatico dei folati era strettamente associato ai valori della BMD solo nelle donne e non negli uomini. Non sono stati osservate associazioni tra BMD E VIT.B12 e livelli del polimorfismo MTHFR CONCLUSIONI:Alti livelli di OMOCISTEINA E BASSI LIVELLI DI FOLATI SO ASSOCIATI AD UNA RIDUZIONE DELLA BMD SOLO NELLE DONNE NON NEGLI UOMINI

FOLATI ED OSTEOPOROSI LA possibilità che l’osteoporosi non sia legata solamente ai livelli di omocisteinemia ma anche ad alterazioni del metabolismo osseo che coinvolgono in prima istanza i folati è stata sollevata da alcuni autori(CAGNACCI – GOLBAHAR(2004)-BAINES(2006)-RAVAGLIA(2005) Infatti quando anche i livelli circolanti di folati e vit.b12 oltre che di omocisteinemia sono stati messi in correlazione con la densità minerale ossea e con il rischio di fratture è stato evidenziato in tutti gli studi che i livelli circolanti di folati e non di omocisteinemia o di vit.b12 sono quelli effettivamente correlati alla BMD.

Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci,2003 QUESTO E’ IL LAVORO DEL PROF.CAGNACCI DEL 2003 SU 161 DONNE IN MENOPAUSA SUDDIVISE IN BASE ALLA BMD IN OSTEOPOROTICHE,OSTEOPENICHE,NORMALI.LO SCOPO ERA DI VALUTARE SE L’IPEROMOCISTEINEMIA LA VIT.B12 E I FOLATI FOSSERO CORRELATI ALLA BMD.I FOLATI NON OMOCISTEINEMIA O VIT.B12 ERANO PIU BASSI NELLE DONNE OSTEOPOROTICHE(7,2+°-0,9 ng/L contro 11,4 +°-0,7ng/L P<O,OO3.I FOLATI E NON IPEROMOCISTEINEMIA E VIT.B12 ERANO INDIPENDENTEMENTE CORRELATI ALLA BMD (r=0,254 p<0,011.LA BMD AUMENTAVA PROGRESSIVAMENTE DAI QUARTILI Più BASSI A QUELLI PIU’ ALTI

Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci, QUESTO E’ IL LAVORO DEL PROF.CAGNACCI DEL 2003 SU 161 DONNE IN MENOPAUSA SUDDIVISE IN BASE ALLA BMD IN OSTEOPOROTICHE,OSTEOPENICHE,NORMALI.LO SCOPO ERA DI VALUTARE SE L’IPEROMOCISTEINEMIA LA VIT.B12 E I FOLATI FOSSERO CORRELATI ALLA BMD.I FOLATI NON OMOCISTEINEMIA O VIT.B12 ERANO PIU BASSI NELLE DONNE OSTEOPOROTICHE(7,2+°-0,9 ng/L contro 11,4 +°-0,7ng/L P<O,OO3.I FOLATI E NON IPEROMOCISTEINEMIA E VIT.B12 ERANO INDIPENDENTEMENTE CORRELATI ALLA BMD (r=0,254 p<0,011.LA BMD AUMENTAVA PROGRESSIVAMENTE DAI QUARTILI Più BASSI A QUELLI PIU’ ALTI

Relation of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of postmenopausal women Angelo Cagnacci, LA BMD AUMENTAVA IN MANIERA COSTANTE DAI QUARTILI PIU’ BASSI AI QUARTILI PIU’ ALTI 1025+-0.03 gr/cm2 vs 1,15+-0.03 gr/cm2 con p<0,01

Figuta 2. Stratificazione per quartili di folati circolanti di donne in postmenopausa suddivise in base alla densità minerale ossea lombare in normali, osteopeniche ed osteoporotiche. La percentuale di donne con normale densità minerale ossea aumenta con l’aumentare dei folati mentre la percentuale di donne con osteoporosi si riduce in maniera corrispondente.

FOLATI ED OSTEOPOROSI Questa analisi benchè non escluda un ruolo per l’omocisteinemia nel determinismo dell’osteoporosi, mette in evidenza come il ruolo primario sia esercitato dal deficit dei folati . Nel lavoro di baines (2006) è stato valutato che nei fumatori( il fumo è un fattore primario determinante di riduzione di massa ossea )il valore dei folati e della vit.b6 era nettamente ridotto.

AZIONI DEI FOLATI SUL METABOLISMO OSSEO PROVOCANO LA RIDUZIONE DEI LIVELLI DI OMOCISTEINEMIA SONO STRETTAMENTE CORRELATI ALLA BMD SONO COINVOLTI NEI MECCANISMI DI PRODUZIONE DELL’OSSIDO NITRICO ATTRAVERSO IL MANTENIMENTO DELL’ATTIVITA’ DELL’ENZIMA NOS(nitric-oxide- sintetasi)Possiamo quindi introdurre il concetto di folati come ‘DONATORI DI OSSIDO NITRICO’

FOLATI ED OSSIDO NITRICO 1 I folati favoriscono la sintesi di ossido nitrico a livello delle cellule endoteliali . Nella donna in menopausa in seguito alla carenza estrogenica si instaura una riduzione della vasodilatazione endotelio mediata . Questa oltre che dagli estrogeni può essere ristabilita con la somministrazione di soli folati(5- MTHF) e l’effetto è indipendente dai livelli di omocisteinemia,in quanto si esplica prima che si sia verificato il decremento dell’omocisteina .I folati sono quindi in grado di agire direttamente sui meccanismi di sintesi e rilascio dell’ossido nitrico IN VIVO UNA INFUSIONE INTRAARTERIOSA DI 5-MTHF MIGLIORERA’ FORTEMENTE LA FUNZIONE ENDOTELIALE NELLA IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE E NELLA MALATTIA CORONARICA SENZA CHE VI SIA UN CONTEMPORANEO ABBASSAMENTO DELLA OMOCISTEINEMIA.SIMILMENTE GLI EFFETTI DI UN TEST DA CARICO DELLA METIONINA CHE AUMENTA L’OMOCISTEINA PLASMATICA E ALTERA ACUTAMENTE LA FUNZIONE ENDOTELIALE E’ ABROGATA DALLA SIMULTANEA SOMMINISTRAZIONE DI ACIDO FOLICO 20 MG SENZA ALTERAZIONE DELL’AUMENTO DELL’OMOCISTEINEMIA

FOLATI ED OSSIDO NITRICO 2 Caballero-alias 2004 Ha dimostrato che le vie enzimatiche nNOS - eNOS per la sintesi dell’ossido nitrico sono presenti nel 60-75% degli osteociti umani. CABALLERO HA SCOPERTO LA PRESENZA DI LINEE DI SINTESI DI OSSIDO NITRICO NEGLI OSTEOCITI UMANI . HA FATTO BIOPSIE OSSEE SULLE CRESTE ILIACHE DI 8 PAZIENTI OSTEOPOROTICHE E SUL COLLO FEMORALE DI 7 DONNE POSTMORTEM .I RISULTATI SONO QUESTI:NELLA CRESTA ILIACA LA PERCENTUALE DI OSTEOCITI POSITIVA PER Nnos era 84% e 61% per Enos.Sul collo femorale la percentuale di osteociti positivi per Nnos era 60% e per Enos 40%

FOLATI ED OSSIDO NITRICO Questo dimostra in maniera chiara che esiste la possibilità concreta che i folati , essendo capaci di interferire positivamente con la sintesi di ossido nitrico, siano come ‘donatori di ossido nitrico’ in grado di esercitare effetti protettivi sulla demineralizzazione ossea

FOLATI ED OSSIDO NITRICO Wang – F . S. 2004 Studi su ratte ovariectomizzate hanno evidenziato che la somministrazione di sostanze donatrici di ossido nitrico a livello cellulare si associa ad un aumento del rimodellamento osseo con riduzione finale del riassorbimento osseo. Questo e’ lo stesso meccanismo di azione degli estrogeni. Se noi somministriamo sostanze in grado di bloccare la sintesi di ossido nitrico la risposta agli estrogeni è abolita

FOLATI ED OSSIDO NITRICO STUDIO RANDOMIZZATO su donne ovariectomizzate tra 36 e 45 anni per valutare l’efficacia nel prevenire la perdita di BMD tra PREMARIN 0,625 mg die e cerotto di nitroglicerina 15 mg die per un anno 16 donne totali 8 premarin 0,625 mg. die per os die 8 nitroglicerina percutanea 15 mg. die Sunil G.Wimalawansa 2000

Sunil G.Wimalawansa 2000

Sato jama,march 2005 vol.293 n.9 Sato jama,march 2005 vol.293 n.9 Lo scopo di questo studio randomizzato con placebo era di individuare se il trattamento con folati e vit.b12 era in grado di ridurre l’incidenza di fratture femorali in pazienti con emiplegia seguente allo stroke. L’incidenza di fratture femorali in paz con stroke aumenta di 2 o 4 volte.628 pazienti da 65 anni in su reclutati dall’ aprile DEL 2000 fino al 31 maggio 2001.I paz randomizzati assumevano5 mg di folati e 1500 microgrammi di vit.b12. ha ridotto notevolmente il rischio di fratture femorali RR.0,25 RRR.0,80 . Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

Sato jama,march 2005 vol.293 n.9 Incidenza fratture femorali 6 nel gruppo in trattamento e 27 nel gruppo placebo RR.0,22 ARR0,78 NNT15 Tutte le fratture 8 nel gruppo di trattamento e 32 nel gruppo placebo RR.0,25 ARR.0,75 NNT 13 Infine nell’unico studio di intervento la somministrazione di folati in associazione alla vit.b12 ha significativamente ridotto il rischio di fratture in individui con precedente ictus. Lo scopo di questo studio randomizzato con placebo era di individuare se il trattamento con folati e vit.b12 era in grado di ridurre l’incidenza di fratture femorali in pazienti con emiplegia seguente allo stroke. L’incidenza di fratture femorali in paz con stroke aumenta di 2 o 4 volte.628 pazienti da 65 anni in su reclutati dall’ aprile DEL 2000 fino al 31 maggio 2001.I paz randomizzati assumevano5 mg di folati e 1500 microgrammi di vit.b12

Sato jama,march 2005 vol.293 n.9

CRITICHE ALLO STUDIO Bassa significatività statistica(33 fratture in due anni) Alta incidenza nella popolazione di controllo di fratture femorali 4,3% anno mentre la media nella popolazione giapponese era 0,3% nelle donne e 0,4% negli uomini Alti livelli di Omocisteinemia 19,9 micromoli/litro e bassi livelli di folati e vit.b12 La riduzione del rischio dell’80% Potrebbe non essere trovata in uno studio più ampio Infine nell’unico studio di intervento la somministrazione di folati in associazione alla vit.b12 ha significativamente ridotto il rischio di fratture in individui con precedente ictus. Lo scopo di questo studio randomizzato con placebo era di individuare se il trattamento con folati e vit.b12 era in grado di ridurre l’incidenza di fratture femorali in pazienti con emiplegia seguente allo stroke. L’incidenza di fratture femorali in paz con stroke aumenta di 2 o 4 volte.628 pazienti da 65 anni in su reclutati dall’ aprile DEL 2000 fino al 31 maggio 2001.I paz randomizzati assumevano5 mg di folati e 1500 microgrammi di vit.b12

Supplementazione di folati Per il trattamento farmacologico delle forme di carenza o di aumentato fabbisogno di folati ,la ricerca farmaceutica ha messo a disposizione preparati che presentano diversa formula clinica ACIDO FOLICO ACIDO FOLINICO 5-MTHF(metiltetraidrofolato) . E’ L’acido folico non è metabolicamente attivo e viene metabolizzato a livello delle cellule intestinali ed epatiche in tetraidrofolato e poi nel metabolita attivo 5-metiltetraidrofolato.La sua somministrazione è caratterizzata da una ridotta biodisponibilità con accumulo della forma inattiva che può causare un mascheramento del deficit di vitamina b12. L’acido folinico è invece una molecola di sintesi che viene assorbita al 90% e viene rapidamente convertita nella forma attiva 5-MTHF presente sotto forma di sale calcico e nei suoi due isomeri levogiro e destrogiro.La forma levogira è quella attiva levofolinato di calcio.Il 5-MTHF metabolita attivo della reazione di rimetilazione dell’omocisteina in metionina catabolizzata dalla vit.B12 non presenta gli svantaggi della somministrazione di acido folico e può quindi essere somministrato a dosaggi compresi tra i 5-15 mg/die

I LIMITI DELLA SUPPLEMEMTAZIONE CON ACIDO FOLICO E FOLINICO Acido Folinico ** LUME (Duodeno e primo tratto Digiuno) ( Vitamina B9 ) 5-MTHF Ac. Folico Ac. Folico Ac. Folinico Ac. Folinico ENTEROCITA Ac. Folico Ac. Folinico Saturazione enzimatica Diidrogenazione Ac. Diidrofolico Idrolisi e Metilazione Saturazione enzimatica Max 1 mg / die Diidrogenazione Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico FEGATO Ac. Tetraidrofolico (THF) = Mtz. C677T / A1298C Diidrogenazione Metilazione Ac. 5,10 Metilen-tetraidrofolico Ac. 5-Metil-tetraidrofolico Mtz. C677T / A1298C = Diidrogenazione Ac. 5 Metil-tetraidrofolico SANGUE 5-MTHF 5-MTHF Ac. Folico 5-MTHF Ac. Folinico

Supplementazione con folati La supplementazione di folati in postmenopausa deve essere fatta esclusivamente con 5-MTHF perché è vit.b9 allo stato puro che passa direttamente in circolo senza subire nessuna metabolizzazione a livello intestinale od epatica come avviene per l’acido folico e l’acido folinico. Inoltre il 5-MTHF ha un effetto persistente ben oltre la sospensione della supplementazione fino anche a sei mesi ed indipendente dalla dose somministrata . Ciò è compatibile con una tesaurizzazione del folato in forma di glutammato nei globuli Rossi come era stato già dimostrato da alcuni studi dell’1980 QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO L’acido folico non è metabolicamente attivo e viene metabolizzato a livello delle cellule intestinali ed epatiche in tetraidrofolato e poi nel metabolita attivo 5-metiltetraidrofolato.La sua somministrazione è caratterizzata da una ridotta biodisponibilità con accumulo della forma inattiva che può causare un mascheramento del deficit di vitamina b12.

Supplementazione con folati Mentre per il controllo dell’ omocisteina è sufficiente una supplementazione con bassi livelli di folati(<1mg),dosaggi più alti,compresi tra 5-15mg/ die sono invece necessari per influenzare la sintesi di ossido nitrico . Dosaggi in quest’ordine di grandezza sarebbero quindi necessari per attivare completamente i meccanismi di protezione ossea QUESTI SONO I DOSAGGI CHE NEI VARI STUDI SONO STATI UTILIZZATI PER EFFETTUARE UNA APPROPRIATA PREVENZIONE DI TIPO SCHELETRICO

Conclusioni 1 Il deficit di folati sia vero che funzionale può manifestarsi nella donna in postmenopausa per una serie di fattori: Ridotto apporto alimentare Ridotto assorbimento intestinale Riduzione funzionale di alcuni enzimi Deficit genetici di alcuni enzimi MTHFR Ipoestrogenismo che determina un lieve aumento dei livelli di omocisteinemia

Conclusioni 2 La comparsa di osteoporosi legata in parte al deficit estrogenico,può trovare nel deficit di folati un importante fattore aggravante Gli studi attualmente a disposizione sembrano indicare che una supplementazione di folati possa contribuire a ridurre il rischio di fratture osteoporotiche

TRATTAMENTI PER OSTEOPOROSI I trattamenti per l’osteoporosi più efficaci sono gli estrogeni e gli alendronati e residronati,ma già dal 2005 cominciano a comparire soprattutto per la prevenzione di fratture femorali la supplementazione di folati associata alla vit.b12 a dosaggi secondo me ancora bassi rispetto a quello che si dovrebbero usare per diminuire il riassorbimento osseo

CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA Nel nostro centro eseguiamo di routine una supplementazione con 5-MTHF 15 mg die in tutte le donne in menopausa cercando di mantenere una folatemia tra i 6-8 ng/ml In paz con T-SCORE -3 e presenza di fattori di rischio per osteoporosi con iperomocisteinemia lieve tra 16-30 mmoli/litro in associazione all’HRT o ad altro medicinale antiosteoporotico eseguiamo una supplementazione con 5-MTHF 15 mg die

CENTRO MENOPAUSA NIGUARDA In pazienti osteoporotici refrattari a tutti i trattamenti anti – osteoporotici eseguiamo una supplementazione di 5-MTHF 30 MG DIE. Il dosaggio della folatemia e della omocisteinemia vengono sempre eseguiti DR.MAPELLI CARLO RESPONSABILE CENTRO MENOPAUSA OSPEDALE DI NIGUARDA

Il folato con il miglior rapporto costo/beneficio Farmaco ( Formulazione orale ) Costo terapia/die Prefolic 30 cpr 15 mg ( Calcio Mefolinato ) 0,65 Lederfolin 10 cpr 7,5 mg 1,37 Lederfolin 20 bst 2,5 mg (Calcio folinato ) 0,61 Citofolin 10 cpr 15 mg 0,80 Citofolin 10 flac. os 15 mg ( Calcio folinato ) 0,82 Levofolene 10 cpr 7,5 mg Levofolene 30 cpr 4 mg ( Calcio levofolinato ) 1,02 0,45 Folina 20 cps 5 mg ( Ac. folico) 0,24 Farmabank 2007

QUESTO CONVEGNO DI CASTROCARO TRATTERA’ QUESTO ARGOMENTO IN MODO ANCORA PIU’ DETTAGLIATO PER LA PRESENZA DEL PROF.CAGNACCI CHE E’ UNA AUTORITA’ SU QUESTO ARGOMENTO