CARBAPENEMICI Scuola di specializzazione Farmacia Ospedaliera

β-lattamine 1.Penicilline,Aminopeni cilline, Carbossipenicilline, Ureidopenicilline, Penemi e carbapenemi 2.Cefalosporine di 1° 2° e 3° generazione

Le beta-lattamine in base al loro spettro d’azone si distinguono:  Beta-Lattamine a spettro ristretto o medio: penicillina G e suoi analoghi, cefalosporine di prima e seconda generazione, aminopenicilline.  Beta-Lattamine a largo spettro antibatterico: carbossi e ureido penicilline, aminopenicilline + inibitori beta lattamasi, cefalosporine di terza e quarta generazione.  Beta-Lattamine a spettro antibatterico molto largo: carbapenemi

Caratteristiche dei carbapenemi  spettro batterico molto ampio, il più ampio riscontrato tra le beta-lattamine.  Un’azione battericida rapida dovuta ad un attraversamento veloce delle porine D2 della parete batterica.  Una grande stabilità all’azione idrolitica operata da quasi tutte le beta-lattamasi plasmidiche e cromosomiche.

Differenze strutturali tra penicilline e carbapenemi:  I carbapenemi differiscono sul piano chimico dalle penicilline per la presenza di un doppio legame C2-C3, per la sostituzione di un atomo di S con un atomo di C nell’anello tiazolidinico, per l’alchilazione diretta della catena idrossi etilica in configurazione trans su C6 ( tutte le altre β-lattamine presentano una configurazione cis).

Meccanismo d’azione  Il peptidoglicano (detto anche mucopeptide o mureina) è formato da due carboidrati azotati: N-acetilglucosamina e l’acido N-acetilmuramico che sono legate tra loro mediante un legame β,1-6. Al gruppo carbossilico dell’acido muramico è legato un tetrapeptide i cui aminoacidi sono rappresentati da L- alanina, acido D-glutamico, L-lisina e D-alanina. Questi polimeri lineari sono poi collegati trasversalmente tra di loro tra la D-alanina terminale di un tetrapeptide e l’aminogruppo della lisina del tetrapeptide adiacente

formazione di legami trasversali (cross-linking)  L’insieme dei polimeri lineari, collegati trasversalmente tra di loro a livello dei tetrapeptidi, forma così una rigida struttura che avvolge la cellula batterica. Quest’ultimo stadio della sintesi del peptidoglicano viene catalizzato da una transpeptidasi enzima che usa un ossidrile serinico per attaccare la penultima unità di alanina formando un legame covalente, mentre l’alanina terminale viene allontanata.

PenicillinBindingProtein  I batteri hanno diverse PBPs individuali, ognuna con una funzione separata. Le PBP fanno parte della famiglia delle proteine serin-trasferasi, come gruppo di proteine specializzate nell’assemblaggio e metabolismo della parete cellulare batterica. Le PBPs hanno attività transpeptidasi, carbossipeptidasi o glicosiltransferasica e agiscono normalmente per regolare forma e dimensioni cellulari; esse sono anche coinvolte nella formazione del setto e nella divisione cellulare.

Le PBP target dei carbapenemi  L'azione inibitoria dei b-lattamici è basata,sulla loro analogia strutturale con la parte dell' D- alanyl-D-alanina.Le molecole b- lattamiche acilano la serina del sito attivo del dominio TP delle PBPs, conducendo ad un enzima acilato inattivo che è idrolizzato lentamente [16]. Le PBP usano, infatti, un amminoacido della serina (colorato porpora in fig…) che forma un legame covalente con la catena peptidoglicanica, quindi lo rilascia appena forma il legame incrociato con un'altra parte del reticolo peptidoglicanico. I composti beta- lattamici si legano covalentemente a questa molecola di serina e non la liberano,

Meccanismi di resistenza  1) inattivazione enzimatica dell’antibiotico: le beta- lattamine sono inattivate da enzimi denominati beta- lattamasi che idrolizzano il legame amidico dell’anello beta- lattamico con formazione di derivati inattivi. Tali enzimi possono essere: a codificazione cromosomica o plasmidica, inducibili o costitutivi, prodotti da batteri Gram positivi o negativi.  2) Modificazione del sito bersaglio. Tale meccanismo prevede alterazioni nelle P.B.P. capaci di impedire il legame dell’antibiotico al sito bersaglio.  3) Diminuita penetrazione dell’antibiotico nella cellula: è un meccanismo che determina bassi livelli di resistenza ed è dovuto a cambiamenti delle strutture esterne..

Meccanismo più diffusoLe β-lattamasi  Si comportano come le PBP  serina simile nella loro tasca attiva del sito le beta-lattamine si legano direttamente alla serina del sito attivo ma il complesso non è stabile quindi si ha l’idrolisi e si rigenera la β- lattamasi nella sua forma ancora attiva e l’antibiotico β-lattamico idrolizzato inattivo.

Carbapenemi ed inibizione delle β-lattamasi  l’O carbonilico interagisce con Lys 67 e Tyr 150  Il gruppo idrossietilico in 6 lega con Asn 152.  L’anello del carbapeneme è orientato verso l’esterno tale che il relativo gruppo carbossilico in C3 va ad interagire con Arg 349.  La molecola di H2O che servirebbe per la deacilazione interagisce con Ser 64

(A) Acil-addotto di Imipenem e AmpC.(C) Acil-addotto di Imipenem-TEM-1  Come si vede in figura sia TEM-1 che AmpC legano l’Imipenem in modo simile. Gli atomi di carbonio dell’imipenem sono verdi in A e viola in C.

 Il sostituente in posizione trans serve per spiazzare, creando un ingombro sterico, la molecola di H2O dal sito attivo per l’idrolisi  Da tutto ciò ne deriva che l’idrolisi dell’enzima acilato avverrà molto lentamente e la β-lattamasi verrà inibita.  L’ Imipenem sembra agire come inibitore delle β-lattamasi

Imipenem e Meropenem  Poiché quest’ultimo è idrolizzato e disattivato dalle deidropeptidasi I, degli enzimi che si trovano sull’orletto aspazzola delle cellule del tubulo renale prossimale, si associa in un rapporeo 1/1 con un inibitore competitivo delle deidropeptidasi, la cilastatina. (fig 3)  è un 1-β-metil carbapenemico, per uso parenterale, stabile alla deidropepridasi-1 renale umana ( DHP-1) quindi non necessita di co- somministrazione con cilastatina in quanto il gruppo 1- β-metil lo rende resistente all’idrolisi.

Ertapenem  Ertapenem è l’ultimo carbapeneme di sintesi, ha un ampio spettro d’azione, gram- positivi e gram-negativi. Ertapenem ha dimostrato una eccellente attività per un’ampia varietà di β-lattamasi, incluse le β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) e le β-lattamasi di tipo AmpC.a differenza degli altri ha un’emevita più lunga,4h L’Ertapenem ha un’eccellente attività per lel PBP2 e PBP3

 Sostituente in posizione 6 conferisce stabilità alle β- lattamasi  Il metile in 1β rallenta l’idrolisi renale  Il benzoato modifica la carica della molecola rendendo elevato il legame proteico→ ↑ EMIVITA ed è possibile la monosomministrazione ed è possibile la monosomministrazione

P. ATTIVO SPECIALI TA’ INDICAZIONIPOSOLOGIA IMIPENEM +CILASTA TINA TIENAM Indicata nelle infezioni intra-addominali, del tratto respiratorio, ginecologiche, setticemie, del tratto genito-urinarie. Osteo- articolari, cutanee ed endocarditi, ma anche nelle infezioni miste da ceppi sensibili di batteri aerobi ed anaerobi. Non è indicata nelle meningiti. A:500 mg ogni 6h o 1-4g/die in 2-4 somm; B:60mg/kg/die MEROPEN EM MERRE M Ampio spettro antibatterico e farmaco di prima scelta nelle infezioni dell'apparato respiratorio, del tratto genito-urinario ed intra-addominale es. peritoniti, infezioni biliari, setticemie, batteriemie, nelle infezioni della cute e dei tessuti molli. Indicata anche nelle meningiti e nella profilassi chirurgica. 0,5-1g ogni 8h ev ERTAPEN EM INVANZ Trattamento delle infezioni intraddominali, polmoniti acquisite in comunità,infezioni ginecologiche acute. 1 grammo /die ev