CENNI DI FISIOLOGIA RENALE Il passaggio dei soluti ultrafiltrati attraverso le pareti del nefrone avviene per: •Via transcellulare Due membrane: Luminale e basolaterale Meccanismi attivi e passivi •Via paracellulare Zonule occludentes Meccanismi passivi Lume Interstizio

Via transcellulare

•Il rene riassorbe il 99% di acqua e il 90% dei soluti filtrati •Il riassorbimento dell’acqua e soluti (ca. 65%) è iso-osmotico nel tubulo prossimale •La principale pompa che regola l’assorbimento di sodio è la Na+/K+-ATPasi della membrana basolaterale •Nel tratto discendente dell’ansa di Henle il riassorbimento dell’acqua è favorito dalla ipertonia della midollare renale •La parte ascendente dell’ansa di Henle (tratto diluente midollare) e la prima parte del convoluto distale (tratto diluente corticale) sono impermeabili all’acqua, ma non a sodio ed urea. •Il sodio è riassorbito per circa il 70% nel tubulo prossimale e per il 25% nell’ansa di Henle ascendente con vari meccanismi •Il riassorbimento del cloro segue quello del sodio.

•La parte ascendente dell’ansa di Henle e la prima parte del tubulo convoluto distale sono in contatto con la macula densa che risente delle variazioni della concentrazione di sodio, variazioni che regolano la secrezione di renina da parte delle cellule iuxtaglomerulari •Il riassorbimento di elettroliti e di acqua a livello dei dotti collettori è regolato da aldosterone e ADH •L’80-90% del riassorbimento del potassio avviene per via paracellulare per diffusione e flusso di massa nel tubulo prossimale e nella porzione ascendente dell’ansa di Henle. La secrezione di potassio è favorita dall’aldosterone nel nefrone distale •Il riassorbimento del calcio avviene per via paracellulare per diffusione, ma per via transcellulare nel convoluto distale attraverso specifici canali la cui espressione è facilitata dal PTH.

FISIOLOGIA RENALE

FISIOLOGIA RENALE

Diuretici osmotici (mannitolo) Sostanze di basso peso molecolare, farmacologicamente inerti, filtrabili, non soggette a metabolismo, non diffusibili attraverso le membrane cellulari Mannitolo ed urea vanno somministrati per i.v. Glicerolo e isosorbide vanno somministrati per os Effetti farmacologici •Generano una forza osmotica nel lume tubulare che si oppone al riassorbimento dell’ultrafiltrato glomerulare con un aumento dell’eliminazione renale di acqua e sali: •eliminazione fino al 25% dell’acqua ultrafiltrata •escrezione di tutti i metaboliti •Agiscono prevalentemente sul tratto discendente dell’ansa di Henle e in misura minore a livello del tubulo convoluto prossimale e dei dotti collettori •Aumentano il volume dei liquidi extracellulari e quindi il volume ematico, riducono la viscosità del sangue 􀃆aumento del flusso ematico renale •Estrazione di acqua dall’occhio e dal cervello per aumento della pressione osmotica del plasma.

Diuretici osmotici Usi terapeutici (mannitolo) •Glaucoma: 50-200 g i.v. nelle 24 ore •Edema cerebrale: 1 g/kg somministrazione i.v. rapida •Sindrome da squilibrio da dialisi Precauzioni ed effetti collaterali •Sono controindicati nell’insufficienza cardiaca congestizia •Sono in genere ben tollerati, ma possono causare ipertermia con brividi

Anidrasi carbonica L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima zinco-dipendente che si trova in abbondanza sulle membrane luminali e basolateralie nel citoplasma L’AC è espressa anche in tessuti extrarenali come occhio, mucosa gastrica, SNC, globuli rossi

Anidrasi carbonica L’ anidrasi carbonica intracellulare fornisce ioni H+ che vengono scambiati con il sodio proveniente da: a) Bicarbonato ultrafiltrato. L’acido carbonico luminaleè scisso dalla AC della membrana luminale b) Fosfato bibasico con formazione di fosfato monobasico ed acidificazione dell’urina c)NaCl con formazione di ione ammonio

Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) • Sono composti sulfamidici che agiscono prevalentemente a livello del tubulo convoluto prossimale ed in parte sul nefrone distale • Inibiscono tutte le isoforme enzimatiche • Sono blandi diuretici utilizzati in associazione con altri o per differenti usi clinici

Inibitori dell’anidrasi carbonica In presenza di un inibitore di AC il bicarbonato luminale non viene riassorbito, inibendo il riassorbimento di sodio che come cloruro viene riassorbito nel tratto ascendente dell’ansa di Henle

Inibitori dell’anidrasi carbonica Effetti farmacologici •Aumento dell’escrezione urinaria di bicarbonato •Inibizione dell’escrezione di acidi ed ammoniaca •Alcalinizzazione delle urine •Il cloro ed il sodio sono scarsamente escreti a causa del riassorbimento nell’ansa di Henle. Il sodio è scambiato con potassio che viene escreto •Acidosi metabolica ipokaliemica, ipercloremica •Azione autolimitante per la scarsa ultrafiltrazione di bicarbonati •Riduzione della pressione intraoculare per riduzione di formazione di umor acqueo.

Inibitori dell’anidrasi carbonica Usi terapeutici •Come diuretici in associazione con altri diuretici in pazienti resistenti alla monoterapia •Glaucoma (per os e per i.v. 0.25 -1 g/die) •Epilessia Precauzioni ed effetti collaterali •L’acetazolamide non va somministrata per via i.m. o per lunghi periodi •E’ controindicata nell’insufficienza epatica o renale e nelle acidosi metaboliche o respiratorie •Mielodepressione, ipersensibilità da sulfamidici •Encefalopatia di origine epatica da iperammoniemia •Calcoli renali per precipitazione di sali di fosfato di calcio

Diuretici tiazidici e tiazido-simili Nel tubulo convoluto distale (impermeabile all’acqua = segmento diluente corticale) il sodio ed il cloro sono riassorbiti attraverso il cotrasporto per gradiente. Il sodio passa nell’interstizio ad opera dellaNa+/K+ATPasiche mantiene il gradiente. Il potassio ed il cloro passano nell’interstizio mediante cotrasporto e canali specifici Il calcio entra nella cellula attraverso canali specifici e viene scambiato con il sodio

Diuretici tiazidici e tiazido-simili Effetti farmacologici •Si legano al cotrasportatore Na+/Cl- competendo per il sito di legame del cloro •Eliminazione di sodio (≅5%) e cloro •Il sodio in eccesso nella zona del nefrone a valle è in parte scambiato con K+e H+ •L’urina finale è più ricca di cloruro di sodio (saluresi), contiene più K+, NH4+ eliminati come cloruri e bicarbonato •L’escrezione di calcio diminuisce •Stato di ipokaliemia ipocloremica •Effetti diretti vasodilatatori 􀃆apertura di canali al K+ delle cellule muscolari lisce 􀃆iperpolarizzazione 􀃆ridotto ingresso di calcio dai VOCC 􀃆vasodilatazione

Diuretici tiazidici e tiazido-simili Caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche •La qualità e gli effetti natriuretici di questi farmaci sono equivalenti. Differisce la potenza, cioè la dose da somministrare •Agiscono entro 1-2 ore •La disponibilità orale varia dal 60 al 100% •L’emivita permette 1-2 somministrazioni/die •Si preferisce la somministrazione di mattina in modo che la diuresi non interferisca con il sonno Usi clinici •Trattamento degli edemi associati a: •insufficienza cardiaca congestizia •cirrosi epatica •sindrome nefrosica, insufficienza renale, glomerulonefrite acuta •Ipertensione , da soli o in associazione con farmaci antipertensivi o con diuretici risparmiatori di potassio. Si preferiscono ai diuretici dell’ansa per l’emivita breve di questi ultimi e per gli effetti vasali diretti •Nefrolitiasi da calcio •Coadiuvanti nell’osteoporosi •Riduzione della poliuria nel diabete insipido nefrogeno

Diuretici tiazidici e tiazido-simili Precauzioni ed effetti collaterali •Sono in genere farmaci ben tollerati, ma che possono precipitare disturbi metabolici per il loro effetto saluretico •Sono controindicati nell’insufficienza epatica e renale, iperuricemia, ipersensibilità ai sulfamidici •Possono causare ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia, alcalosi ipocloremica •Ipokaliemia 􀃆fibrillazione ventricolare (maggiore causa di morte nei pazienti in trattamento antipertensivo) •Disturbi dell’erezione •Riduzione della tolleranza al glucosio per apparente minore produzione di insulina •Aumento dei livelli plasmatici di colesterolo totale e LDL.

Diuretici dell’ansa (furosemide, ac. etacrinico) Sono diuretici potenti che inibiscono il cotrasporto Na+/K+/2Cl-nel ramo ascendente dell’ansa di Henle In questa parte del nefrone viene riassorbito il 15-25% del sodio per il gradiente generato dalla Na+/K+ATPasi basolaterale •La fuoriuscita di K+e di Cl-causa una differenza di potenziale lume-positiva che determina il riassorbimento paracellulare di sodio, calcio e magnesio

Diuretici dell’ansa Effetti farmacologici •Diminuzione della concentrazione intracellulare di sodio e cloro seguita da riduzione dell’attività ATPasica e caduta del potenziale lume-positivo •Forte riduzione del riassorbimento di sodio e cloro che non è validamente compensata dai segmenti a valle •Stimolazione del rilascio di renina •Stimolazione del rilascio di prostaglandine 􀃆aumento della capacitanza venosa Escrezione di urina contenente: •elevate quantità di Na+ (fino al 20-25% dello ione ultrafiltrato) e di Cl- •una maggiore quantità di K+e di H+ per scambio cationico distale con il sodio per aumentata produzione di aldosterone da contrazione della volemia e da stimolazione del SRA •una maggiore quantità di calcio e magnesio per inibizione del riassorbimento •alcalosi metabolica ipokaliemica ed ipocloremica.

Diuretici dell’ansa Caratteristiche farmacocinetiche •Sono molto legati alle proteine plasmatiche (≥95%), pertanto arrivano a livello dell’epitelio tubulare principalmente per secrezione tubulare e in minor misura per filtrazione glomerulare •Possono essere somministrati sia per via orale che i.v. per avere effetti rapidi •L’emivita è compresa tra 1 e 4 ore, l’effetto è completo in circa 6 ore, pertanto è possibile somministrarli due volte al giorno •L’escrezione è principalmente renale in seguito a biotrasformazione •L’eliminazione è compromessa nell’insufficienza epatica e renale. Usi clinici •Edema polmonare acuto •Scompenso cardiaco cronico •Edema da sindrome nefrosica •Edema da cirrosi epatica •Oliguria da insufficienza renale (ma controindicati nell’insufficienza renale con anuria!) •Ipertensione •Ipercalcemia

Diuretici dell’ansa Precauzioni ed effetti collaterali •Sono farmaci potenti che possono causare alterazioni metaboliche collegate all’attività diuretica: iponatriemia, alcalosi ipocloremica •Ototossicità per alterazione della composizione elettrolitica dell’endolinfa •Iperuricemia •Raramente iperglicemia ed alterazioni del metabolismo del colesterolo •I diuretici hanno importanti interazioni farmaco-dinamiche e -cinetiche con altri farmaci Interazioni farmacologiche •antibiotici aminoglicosidici 􀃆ototossicità •glicosidi digitalici 􀃆aritmie cardiache •FANS 􀃆riduzione dell’effetto diuretico •diuretici tiazidici 􀃆forte stimolazione della diuresi •ACE inibitori 􀃆aumento dell’effetto ipotensivo

Diuretici dell’ansa Resistenza ai diuretici dell’ansa Condizioni per l’azione farmacologica: •sufficiente concentrazione del farmaco a livello della membrana luminale dell’epitelio del tratto ascendente dell’ansa di Henle •grado di filtrazione glomerulare che assicuri un sufficiente apporto di sodio al sito di azione •non riassorbimento del sodio nei segmenti distali del nefrone.

Diuretici dell’ansa Strategie di intervento: 1.Aumentare la dose e/o ridurre l’intervallo di somministrazione 2.Perfusione venosa continua per mantenere nel tempo una concentrazione efficace 3.Associare un diuretico tiazidico

Diuretici risparmiatori di potassio Questi farmaci sono blandi diuretici che agiscono sul nefrone distale (segmento di connessione e dotto collettore) con differenti meccanismi di azione. In questa parte del nefrone la quota di sodio riassorbita è del 2-3% della quota filtrata •Nella cellula principale il sodio entra per un canale apicale non voltaggio-dipendente (inibito da amiloridee triamterene) generando una differenza di potenziale negativa nel lume. •Tale differenza causa il passaggio nel lume di: •K+attraverso un canale specifico •H+generato dall’anidrasi carbonica della cellula intercalare e secreto da una ATPasi specifica •L’aldosterone legandosi al suo recettore citosolico stimola l’espressione di AIP (aldosterone-induced proteins) tra cui canali e pompe per il sodio.

Diuretici risparmiatori di potassio Effetti farmacologici di triamterene e amiloride •Inibizione del canale del sodio •Riduzione della differenza negativa di potenziale •Riduzione del passaggio di K+e H+nel lume •L’urina contiene un lieve eccesso di sodio e cloro, ma una minore quantità di K+, H+, Ca2+, Mg2+ Usi clinici di triamterene e amiloride •Questi farmaci sono usati in associazione con diuretici tiazidici o dell’ansa per ridurre l’escrezione di potassio in edemi di varia origine •Sono somministrati per os Precauzioni ed effetti collaterali •Possono causare iperkaliemia potenzialmente fatale •Sono controindicati in pazienti con insufficienza renale o in trattamento con ACE inibitori o che assumono supplementi di potassio •Possono causare anche ipotensione posturale e disturbi gastrointestinali

Spironolattone Effetti farmacologici: •Antagonismo del recettore dell’aldosterone •Inibizione della sintesi di AIPs che portano ad un aumento della conduttanza al sodio della membrana luminale e della attività della ATPasi della membrana baso-laterale •L’aumento del riassorbimento di sodio fa aumentare il voltaggio negativo transepiteliale nel lume che a sua volta attira K+e H+ favorendone l’escrezione •L’effetto finale dello spironolattone è simile agli altri risparmiatori di potassio.

Diuretici risparmiatori di potassio Usi clinici di spironolattone •Iperaldosteronismo primario •Edemi associati ad iperaldosteronismo secondario come cirrosi epatica (diuretico di elezione), sindrome nefrosica, insufficienza cardiaca, dove è in genere utilizzato in associazione ad altri diuretici •Scompenso cardiaco (classi III e IV secondo NYHA) Precauzioni ed effetti collaterali •Può causare iperkaliemia potenzialmente fatale •Impotenza, ginecomastia, dismenorrea •Controindicato in gravidanza e allattamento Biodisponib. Eliminaz. Legame F/P Vd T1/2 Dose

Diuretici

Avvertenze e precauzioni nell’uso clinico dei diuretici •La necessità e lo schema di somministrazione di diuretici dipendono dal quadro clinico •Nell’ipertensione si usano in preferenza i tiazidici per via orale •Nell’insufficienza cardiaca cronica si utilizzano i tiazidici o i diuretici dell’ansa per via orale anche in associazione •Nello scompenso cardiaco con edema polmonare acuto si utilizzano i diuretici dell’ansa per via endovenosa eventualmente associati a tiazidici o spironolattone per via orale •I diuretici riducono morbilità e mortalità nei p. con scompenso cardiaco acuto e cronico •Le associazioni tra diuretici a diverso meccanismo causano forte sinergismo degli effetti diuretici ed ipotensivi (ipokaliemia!) iniziare il trattamento con dosaggi bassi •Le associazioni tra diuretici della stessa classe non causano sinergismo dell’azione diuretica e pertanto non sono clinicamente giustificabili