U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione Policlinico S.Orsola-Malpighi Bologna - ITALY Azienda Ospedaliero-Universitaria Antonio Santoro Identificazione e monitoraggio della Malattia Renale Cronica Corso di Aggiornamento Medico “Franco Ferratini” - 15 dicembre 2011

De viscerum structura exercitatio anatomica Marcelli Malpighii... Bononiae : Ex typographia Iacobi Montii, 1666.

Pazienti con ESRD2,456,000 Emodialsi1,692,000 Dialisi peritoneale203,000 Trapianto561,000 Popolazione mondiale6,8 miliardi

Impatto socio-economico della MRC 4.5 millioni di Europei hanno una MRC Costi per la MRC € 10 miliardi patienti in RRT Carenza di organi per il trapianto Mortalità del 18-20%/anno in dialisi cronica

Garabed Eknoyan

Centers for Disease Control and Prevention -

Definizione della Malattia Renale Cronica (MRC)  Danno renale con durata ≥ 3 mesi,definito da alterazioni renali strutturali o funzionali con o senza riduzioni del VFG e che si manifesta con  Alterazioni isto-morfologiche renali, o  Marcatori di danno renale come anormalità o alterazioni dell’imaging dell’apparato urinario.  GFR < 60 mL/min/1.73 m 2 per almeno 3 mesi con o senza danno renale manifesto.

Definizione del “Danno Renale”  Alterazioni Patologiche ?  Radiologiche (Eco, TAC, RMN, ecc.).  Cisti multiple renali Rene policistico  Estese cicatrici  Reni ridotti di dimensioni  Ridotto gradiente cortico-midollare  Ridotto spessore corticale  Istologiche, biopsia renale

Definizione del “Danno renale”  Markers di danno renale a livello urinario ?  Proteinuria  Microalbuminuria  Ematuria (specialmente se associata a proteinuria)  La microematuria isolata entra in diagnostica con: infezioni, calcoli, neoplasie, ecc.  Cilindri (in particolari se ematici o ricchi di elementi cellulari)

Recupero MR primitiva IRC VFG<60 ml/1.73 M 2 Regressione Segnali cellulari Fattori Modulanti Proteinuria Ipertensione Diabete Obesityà Smoking Dislipidemia Genere Etnia Peso alla nascita Fattori genetici ETà Fattori metabolici (Ca, fos, Ac urico) Nefrotossine Vie vascolari Pro-fibrotici Sistema del RAS –Stress ossidativo – Fattori di crescita (TGF-β, CTGF PDGF, FGF) PAI-1 –Endotelina-1 –Proteasi –Chemochine –Molecole di adesione Anti-fibrotici –HGF –BMP-7 –VEGF –Angiopoietine ESRD Mortalità CV Vie cellulari Infiammazione Epitelio tubulare attivatione/transizione Fibroblasti/miofibroblasti stimolazione Rarefazione capillari interstiziali Cicatrici interstiziali Perdita nefronica ?

Perdita parziale della funzione renale Fibrosi apoptosi Vasodilatazione afferenziale Attivazione Renina Angio II Crescita compensatoria Ipertensione sistemica Ipertensione glomerulare Aumento della tensione di parete Rilascio di citochine e fattori di crescita Danno capillare Proteinuria

GFR ml/min/1.73 m 2 Serun creatinine (mg/dl)

Il metodo più classico per definire la disfunzione renale è la misura della clearance renale (creatinina, inulina, iotalamato, metodi radio-isotopici) o il calcolo del VFG (eGFR: MDRD,Cockroft, CKD-EPI)

Glomerular Filtration Rate, ml/min/1.73 m 2 Stages of Chronic Kidney Disease At risk Dialysis Transplant Stage 1 Kidney damage Normal function Stage 2 Kidney damage Mild function Stage 3 Kidney damage Moderate function Stage 4 Severe function Stage 5 Kidney failure

Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization Alan S. Go et al Age-standardized rate of death from any cause (per 100 person yr) Age-standardized rate of cardiovascular events (per 100 person yr) Age-standardized rate of hospitalisation (per 100 person yr) Estimated GFR(ml/min/1.73m 2 ) N° events > <25 N° events > < ; 351: DEATH CV EVENTS HOSPITALIZATIONS subjects

DEFINITIONS OF PROTEINURIA AND ALBUMINURIA Normal Microalbuminuria Spot Urine Albuminuria or Clinical Proteinuria < 20 µg/ml< 20 µg/min< 30 mg/day µg/ml µg/min mg/day > 200 µg/ml > 200 µg/min > 300 mg/day Collected Urine 9 hours24 hoursDipstick Spot urine Protein-to-Creatinine- Ratio < 17 mg/g (men) < 25 mg/g (women) mg/g (men) mg/g (women) > 250 mg/g (men) > 355 mg/g (women) Normal Microalbuminuria Proteinuria

Gansevoort, R. T. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20: Studio PREVEND : Rischio di sviluppare eventi CV o eventi renali tempo di osservazione 7 aa

miofibroblasti MEC MM MM Endotelina Angiotensina II fibrociti MCP-1 Rantes PDGF CTGF TGF-β ?? proliferazione transizione PAI-1 Fibroblasti residenziali IGF HGF TGFβ

Composite Ranking for relative risks by glomerular filtration rate (GFR) and Albuminuria (KDIGO 2009) Levey SA et al KI 2010

Prevalence of CKD in the general population Prevalence (%)

età >18 aa 0.16% % % % % 1 GFR <60 ml/min GFR >60 ml/min Totale 9.2% STIMA DELL’EPIDEMIOLOGIA DELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA IN ITALIA (STUDIO SIN-SIMG) Minutolo R et al, AJKD 2008

Cause di morte nei pazienti con MRC

100 pazienti con VFG < 60 ml/min (Un martedi mattina in ambulatorio nefrologico)

Sempre un martedi mattina nello stesso ambulatorio nefrologico: 1 paziente ha bisogno di dialisi, 10 sono morti (> 50% morte CV )

Sempre un martedi mattina, ma10 anni dopo: 8 hanno avuto bisogno di dialisi, 65 pazienti sono morti e 27 sono nei vari stadi della MRC

CLASSIC Age Gender Family hystory of CVD Hypertension Dyslipidaemia Diabetes Smoking Obesity Low physical activity UREMIA-RELATED Increase in adrenergic activity Insulin resistance oxidized LDL,Low HDL, hyperTG Free radicals Hyperhomocysteinemia Infections:herpes, clamydia Acidosis Anemia Toxins: urea uric acid ß 2 microglobulin AGEs ADMA PTH Calcium/phosphate disorders Santoro A.Nephrol Dial Transplant, 2002 Risk Factors for Progressive Kidney Disease and CVD in CKD

Cosa possiamo fare ?

Prenatal programming and renal malfunction Ritz, E. et al. (2011) Prenatal programming—effects on blood pressure and renal function Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

CKD CKD stage 1 CKD Stage 2 Secondary prevention CKD stage 3 CKD Stage 4 CKD Stage 5 Tertiary prevention Primary Prevention X Genetic factors environmental factors, immune system diseases, lifestyle, consumption of drugs (NSAIds,??) ???

REGIONE EMILIA-ROMAGNA Progetto PIRP: Prevenzione della Insufficienza Renale Progressiva REGIONE EMILIA-ROMAGNA Progetto PIRP: Prevenzione della Insufficienza Renale Progressiva Piacenza Parma Reggio Emilia Modena Ferrara Bo- S.Orsola Ravenna Imola Forlì Cesena Rimini Bo- Malpighi Carpi DIRETTORI E REFERENTI A. Santoro, M. Mandreoli;; PG. Poisetti, R. Scarpioni; C. Buzio, S. David; S. Pasquali, M. Corradini; A. Baraldi, C. Giovannone; G. Cappelli, F. Olmeda; S. Stefoni S, C. Orsi; A. Zuccalà, PP. Di Nicolò; S.Scaioli, L. Zambianchi; C. Feletti, L. Baldrati; L. Catizone, G. Russo; A. Buscaroli, A. Fabbri; L. Cagnoli, A. Rigotti Chairman: Antonio Santoro

The PIRP project is a not study protocol, or an epidemiological survey of prevalence of CKD or a screening on the incidence, but rather a clinical action plan based on the concept of continuous quality improvement in order to : 1) improve the early recognition of patients with CKD or at risk (GPs and other specialists) 2) recommend and optimize therapies that have proven effective (GPs and nephrologists) 3) analyze data from PIRP DATA BASE to modify and Improve the clinical practice il progetto PIRP della REGIONE EMILIA ROMAGNA il progetto PIRP della REGIONE EMILIA ROMAGNA : PREVENZIONE INSUFFICIENZA RENALE PROGRESSIVA Project started in late on a proposal from the Emilia-Romagna Nephrologists

PIRP : we can amplify the impact of preventive strategies 4º 2º & 3º 1º & 2º Primary Care Physician Prevention Awareness Programs Recognition-Screening— Diagnosis Specialist Community Based Awareness/Understanding Risk Stratification- for kidney loss and for CV disease Fast progressors Specialist Monitoring/Reinforcement therapy, Comorbid conditions, progression Referral to renal team

Consistenza del Registro aggiornamento al 29/11/ ,8%Maschi 35,2%Femmine pazienti Usciti N° %  decesso 26%  dialisi 11,5%  perdita al follow-up 0,5%  trasferimento Usciti N° %  decesso 26%  dialisi 11,5%  perdita al follow-up 0,5%  trasferimento visite ambulatoriali registrate Co-morbidità e fattori di rischioprevalenza Diabete Mellito (DM2 + DM1)30,7% Cardiopatia ischemica21,7% CHF12,6% Arteriopatia periferica14% Arteriopatia cerebrale11,3% Ipertensione arteriosa83,9% Proteinuria25% Fumo «attivo»34,2%

 Esami ematici  Dosaggio creatinina e stima del VFG calcolato  Misurazione PA  Esame delle urine  Microalbuminuria/creatininuria INDAGINI di BASE

 Dosaggio microalbuminuria nei pz diabetici o con malattia CV  Proteinuria delle 24 hr nei pz con macro-proteinuria  Bilancio elettrolitico sangue (sodio, potassio,cloro e bicarbonati)  Concentrazione e diluizione delle urine  Acidificazione urine  Eco renale, Eco-color doppler delle arterie renali INDAGINI AGGIUNTIVE

Management dei pazienti con MRC Interventi per ritardare progressione Prevenzione complicanze (GFR<60 cc7min71.73 m2) Modificazione co-morbidità Preparazione per RRT (GRF<30 cc/min/1.73m2) ACE inibitoriAnemia Malattia cardio-vascolare Percorsi educazionali “ESRD Clinic” ARBs CKD-MBD Valutazione per Tx Scelta della modalità di dialisi Controllo proteinuria Malnutrizione Controllo PA Depressione, ridotta QV Pre-emptive Transplantation Timing accesso vascolare Timing inizio diallisi Identificazione precoce della MRC Controllo glicemico

Interventi di provata efficacia: 1. Stretto controllo glicemico nel diabetico; 2. Controllo dei volori pressori entro targets definiti (130/80); 3. ACEI e sartani. 4. Restrizione proteica e fosforica 5. Anti-dislipidemici 6. Correzione parziale dell’anemia ?? Accorgimenti per evitare la comparsa di insufficienza renale acuta: Deplezione di volume; Mezzi di contrasto iodati e.v.; Alcuni antibiotici (per esmpio, aminoglicosidi e amfotericina B); FANS, compresi i COX 2 inibitori; Altri farmaci: inibitori della calcineurina Ostruzione via urinaria. Il filtrato glomerulare va misurato almeno una volta/anno : VFG<60 mL/min/1.73 m2; Rapido declino del filtrato nel breve periodo Fattori di rischio di rapida progressione; Terapie che sono in grado di ridurre l’evoluzione della MRC; Interventi per ridurre la progressione della MRC

Prevenzione delle complicanze uremiche Osteite fibroso cistica, dovuta a 2 o HPT è la froma più frequente. Con VFG < 60 cc/min/1.73m 2 valutare parametri metabolismominerale –Il PTH è il primo marker –Ipocalcemia, Iperfosfatemia –Il controllo del fosforo è fondamentale

Bone resorption Bone Formation Bone Resorption Chronic Kidney disease Calcitriol Rx PTH Unstable Serum Ca & PO4 FGF23 ß2-microglobulin Amyloid deposition Aluminium Iron Strontium Normal Other factors Malnutrition Insulin-like growth factor Corticosteroid use Hypogonadism BMP 7 serum phosphate FGF 23 Oxalate Acidosis Heparin RX PTH Klotho 1.25 (OH)2D serum calcium Bone formation Marrow “fibrosis” Crystal deposition

Terapia dell’osteodistrofia Restrizione dei fosfati con la dieta a 800-1,000 mg/die Chelanti del fosforo Correggere ipovitaminosi Vitamina D Evitare l’acidosi, HCO 3 > 23 mEq/l

Quando inviare al nefrologo! Considerare una condivisione con il nefrologo se non può essere portato avanti un corretto piano di azione clinica. Considerare il riferimento quando*: –Proteinuria non spiegabile (>1gm/die) or microalbumina/Cr ratio >250mg albumin/gCr –Macroematuria e microematuria & proteinuria –Calcolosi renale ricorrente –Rapido deterioramento della funzione renale –Difficoltà nel controllare ipertensione, anemia, fosfati, acidosi Riferimento al nerologo quando VFG <30 mL/min/1.73 m 2 (MRC 4-5)!

Livelli di VFG a cui si può iniziare il trattamento dialitico 7 7 Diabetici Tardivo Più comune % di pazienti VFG

Preparazione al trattamento sostitutivo (VFG < 30cc/min/1.73m 2 ) Il riferimento al nefrologo permette: –Identificazione precoce della modalità di RRT. –Valutazione dei candidati al trapianto e possibilità di esguire I controlli per l’eventuale inserimento in lista di attesa per Tx. – Nei pazienti idonei è bene favorire quanto prima l’inserimento in lista di attesa! –Identificazione dei bisogni sociali, psicologici e nutrizionali.

ANDAMENTO INCIDENZA IN DIALISI CRONICA IN EMILIA-ROMAGNA Numero assoluto per anno Anno Y=26.893x ; R 2 = Y= x ; R 2 = Il numero annuale dei pazienti incidenti in dialisi (nuovi pazienti che iniziano per la prima volta il trattamento dialitico) ha avuto un andamento storicamente in crescita dal 2000 al 2006 (Y=26.893x ; R 2 =0.7445)..Dal 2007 invece si è cominciata ad osservare una progressiva riduzione del numero di pazienti che arrivano alla dialisi (Y= x ; R 2 = 0.864).

Conclusioni La MRC è un problema di salute pubblica con outcome in genere non felice ed alti costi in particolare se la malattia è sotto- diagnosticata e/o sotto-trattata. Una diagnosi precoce, seguita da opportuni interventi terapeutici, può: 1.Aumentare le probabilità di rallentare l’accelerazione verso la forma terminale 2.Evitare la comparsa di complicanze gravi 3.Prevenire una morte precoce,spesso per causa CV.