NUOVI FARMACI PER L’ARTRITE REUMATOIDE 51° Corso Annuale di Aggiornamento Medico “Franco Ferratini” Bologna, 15 marzo 2012 NUOVI FARMACI PER L’ARTRITE REUMATOIDE Riccardo Meliconi Istituto Ortopedico Rizzoli Università di Bologna

ARTRITE REUMATOIDE Malattia infiammatoria sistemica che colpisce principalmente la MEMBRANA SINOVIALE Prevalenza in Italia 0.46%. Soggetti giovani, 30-50 anni Esordio comune: tumefazione solitamente calda e arrossata, bilaterale e simmetrica, delle articolazioni coinvolte (frequentemente delle mani), con rigidità mattutina, aumento degli indici di flogosi, positività del FR (75%) Noduli sottocutanei Può portare a distruzione articolare

NORMALE ARTRITE REUMATOIDE inspessimento della capsula macrofago linfocita panno cartilagine cellula dendritica PMN membrana sinoviale immuno complessi plasmacellula membrana sinoviale infiammata osso citochine chemochine

AR: MEMBRANA SINOVIALE NORMALE REUMATOIDE Pluristratificazione lining layer Lining layer Sublining area Neoangiogenesi Infiltrato infiammatorio R. Meliconi & P. Dolzani, 2006

Istologia del panno sinoviale M. sinoviale Capsula articolare Osso subcondrale Istologia del panno sinoviale Erosioni Sinovite Osteoporosi

ARTRITE REUMATOIDE PANNO SINOVIALE ARTROSCOPIA

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

CITOCHINE COINVOLTE IL-6 TNF-α

Equilibrio circadiano di citochine pro-infiammatorie nel soggetto sano La produzione di Cortisolo contrasta l’attività delle citochine pro-infiammatorie Cortisolo 300 200 150 IL-6 Livelli nel siero (pg/ml) 100 TNF 50 17.00 5 p.m. 21.00 9 p.m. 1.00 1 a.m. 5.00 5 a.m. 9.00 9 a.m. 13.00 1 p.m. 17.00 5 p.m. Orario della giornata

Livelli sierici (media delle 24 ore) La AR si caratterizza per ritmi circadiani alterati, responsabili dei sintomi mattutini Nella AR, il rilascio notturno di citochine pro-infammatorie non è sufficientemente controbilanciato dal cortisolo anti-infiammatorio, determinando la sintomatologia mattutina IL-6 TNFα Cortisolo 17:00 19:00 21:00 01:00 03:00 09:00 Orario della giornata Livelli sierici (media delle 24 ore) 100 150 250 05:00 50 07:00 11:00 13:00 15:00 23:00 200 Notte Infiammazione notturna Rigidità mattutina 11

Markers sierologici AR 1. FR (IgM) (in minor misura IgG/IgA) 2. Anticorpi anti-citrullina

FATTORE REUMATOIDE Autoanticorpo più comune nella AR si lega alla porzione Fc delle IgG normalmente si tratta di un anticorpo IgM meno frequentemente si tratta di un anticorpi di classe IgG or IgA Si osserva nell’70-80% dei pazienti con AR ma in bassissima percentuale è presente anche nella popolazione sana (> età avanzata) Un titolo elevato è predittivo di una prognosi peggiore della malattia: artrite erosiva, vasculite

ANTICORPI ANTI CITRULLINA Anticorpi anti-peptidi citrullinati (anti-CCP) gruppo di autoanticorpi diretti contro un ampio spettro di proteine citrullinate inclusi la fibrina e il fibrinogeno citrullinati Gli anti-CCP sono presenti in oltre l’80% dei pazienti affetti da AR fin dalle fasi d’esordio della malattia e con una specificità del 98%

Anti-CCP nelle fasi precoci di malattia Donatori sani con successiva diagnosi di AR erano positivi pr anti-CCP diversi anni prima della diagnosi Rantapää-Dahlqvist et al. Arthitis Rheum 2003;48:2741-49. MM Nielsen et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 380-386

ARTRITE REUMATOIDE RISPOSTA ANTICORPALE NELLA FASE PRE-CLINICA DELLA MALATTIA Frequenza di anti-CCP e FR (IgM, IgG, IgA) Titolo anti-CCP Diagnosi Diagnosi

… riassumendo Gli anticorpi anti-CCP sono marcatori diagnostici altamente specifici di RA e sono presenti in oltre l’80% dei sieri Sono presenti in un’elevata percentuale di pazienti sieronegativi per il fattore reumatoide Sono presenti negli stadi molto precoci della malattia Diversi studi dimostrano come gli anti-CCP e il FR, soprattutto IgA, precedano anche di alcuni anni (mediana 2,5 anni) l’esordio dell’AR

Elevati titoli di anti-CCP correlano con l’erosività della malattia (i pz + per anticorpi anti-CCP presentano un’evoluzione radiologica notevolmente più severa rispetto ai pz sieronegativi) Visser H et a. Arthritis Rheum 2002

Differenze in FATTORI DI RISCHIO, EVENTI IMMUNOLOGICI, e CORSO DELLA MALATTIA fra i due maggiori subsets di AR HLA-DR B1, PTPN22 Maggiori complicazioni cardiovascolari FUMO anti-CCP + TEMPO Maggiore attività di malattia Maggiore sovvertimento articolare Stessa presentazione clinica Minori complicazioni cardiovascolari FENOTIPO Minore attività di malattia TEMPO anti-CCP - Esordio di malattia IRF5, lectine tipo-C Minore sovvertimento articolare Infezioni? Modificato da Klareskog L, Lancet, 2009

CONSIDERAZIONI GENERALI il 90% dei pazienti con AR erosiva sviluppa erosioni nei primi 2 anni di malattia Brook A et al, Ann Rheum Dis 1977 l’uso dell’ ECOGRAFIA e della RM nella “early” AR ha mostrato la presenza di erosioni al polso nel 45% dei pazienti 4 mesi dopo l’inizio dei sintomi Mc Queen FM et al, Ann Rheum Dis 1998

Le erosioni ossee compaiono precocemente nell’AR Più del 93% dei pz con AR di durata < 2 anni possono presentare alterazioni radiografiche Le erosioni sono presenti alla RM già entro 4 mesi dall’esordio della malattia La % di progressione è significativamente più rapida nel primo anno di malattia che negli anni successivi Maximum % of Joints Affected Hand Joint Erosions Occur Early in RA Early diagnosis of RA is critically important because of the very rapid progression of the disease, particularly in its early stages. For example, van der Heijde and associates1 found that 70% of 90 patients with RA showed radiographic damage after 3 years and that these patients could be identified 1 year after diagnosis. The rate of progression in the first year was significantly higher than in the second and third years. Overall, approximately 20% of the joints were affected after 3 years. Fuchs and colleagues2 carried out a quantitative radiographic analysis of the hands and wrists of 200 patients with RA and noted that 93% of the 42 patients who had been diagnosed for <2 years had evidence of radiographic damage, including 35 with joint space narrowing and 28 with erosions. McQueen et al3 used magnetic resonance imaging (MRI) to evaluate 42 patients with early RA (median symptom duration, 4 months). Erosions were detected in 45% of scans, bone marrow edema in 64%, synovitis in 93%, and tendonitis in 79%. Importantly, only 15% of patients had erosions that were detectable on plain film radiographs. These investigators concluded that a high percentage of RA patients develop MRI-detectable erosions very early in their disease, when plain radiography is frequently normal.   1. van der Heijde DM, van Leeuwen MA, van Riel PL, van de Putte LB. Radiographic progression on radiographs of hands and feet during the first 3 years of rheumatoid arthritis measured according to Sharp's method (van der Heijde modification). J Rheumatol. 1995;22:1792-1796. 2. Fuchs HA, Kaye JJ, Callahan LF, Nance EP, Pincus T. Evidence of significant radiographic damage in rheumatoid arthritis within the first 2 years of disease. J Rheumatol. 1989;16:585-591. 3. McQueen FM, Stewart N, Crabbe J, et al. Magnetic resonance imaging of the wrist in early rheumatoid arthritis reveals a high prevalence of erosions at four months after symptom onset. Ann Rheum Dis. 1998;57:350-356. MTP Total Year Van Der Heijde DM et al. J Rheumatol. 1995;22:1792-1796. Fuchs HA et al. J Rheumatol. 1989;16:585-591. McQueen FM et al. Ann Rheum Dis. 1998;57:350-356.

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Aletaha D. et al., A&R 2010;62(9):2569-2581. CRITERI ACR/EULAR 2010 POPOLAZIONE TARGET: PAZIENTE CHE 1 Abbia almeno un’articolazione con sinovite clinicamente definita (tumefazione) 2 Con sinovite che non possa essere meglio giustificata da un’altra patologia** Criteri classificativi per AR (algoritmo score-dipendente: aggiungere score delle categorie A-D; uno score di > o = 6/10 è necessario per classificare un paziente come affetto da AR ) SCORE A Coinvolgimento articolare 1 Grande articolazione 2-10 grandi articolazioni 1-3 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni) 4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni) 3 > 10 articolazioni (almeno una piccola articolazione) 5 B Sierologia (è richiesto il risultato di almeno un test per la classificazione) FR negativo e aCCP negativi Bassa positività di FR o bassa positività di aCCP Alta positività di FR o di aCCP C Indici di flogosi (è necessario il risultato di almeno un test per la classificazione) PCR normale e VES normale Aumento di PCR e/o VES D Durata dei sintomi < 6 settimane > o = 6 settimane Aletaha D. et al., A&R 2010;62(9):2569-2581.

RADIOGRAFIA EROSIONE EROSIONE OSTEOPOROSI IUXTAARTICOLARE EDEMA PARTI MOLLI EROSIONE EROSIONE

US, sebbene meno validata, sembra essere più sensibile della radiografia e paragonabile alla RM nella rilevazione delle erosioni ossee nelle MCF affette da AR. La TC è di riferimento.

RM di AR in fase precoce

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

Malignancy in RA SIR All cancers NHL Lung cancer Colorectal cancer 5 5 Finland, 1978 5 5 5 5 Sweden, 1993 Denmark, 1996 3 3 3 3 Scotland, 2000 2 2 2 2 1 1 1 1 0.5 0.5 0.5 0.5 All cancers NHL Lung cancer Colorectal cancer

Rischio cardiovascolare Legame tra patologie cardiovascolari (CVD) e flogosi nelle malattie reumatiche ed il potenziale predittivo dei markers dell’infiammazione . Il legame tra alto grado di infiammazione e CVD, come nei reumatismi infiammatori cronici in fase attiva, è più forte che un basso grado di infiammazione. I pz con AR devono essere screenati per CVD e deve essere valutato il rischio CV usando ad esempio lo SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation)? Effetto della terapia con biologici sulle CVD e sul livello di rischio CV.

I reumatismi infiammatori cronici hanno un elevato rischio cardiovascolare, soprattutto aterosclerosi, con aumento della morbilità e della mortalità J.Avouac et al, Expert Opin Pharmacother, 2008

Citochine pro-infiammatorie Aumentano i livelli dei lipidi (TNF-alfa incrementa gli acidi grassi circolanti) Causano insulino-resistenza (TNF-alfa riduce uptake del glucosio da parte del muscolo scheletrico) Satton et al Circulation, 2003

Proteina C reattiva E’ un potenziale mediatore della disfunzione vascolare con diretto impatto sull’endotelio Riduce l’attività della NO sintetasi endoteliale Schwartz et al, Circ Res, 2007

hs-CRP and Risk of Future MI in Apparently Healthy Men P Trend <0.001 P<0.001 1 2 3 P<0.001 P=0.03 Relative Risk of MI It may be useful to provide an historical perspective on what led to the consideration of CRP as a clinically powerful marker of cardiovascular risk. This slide shows data from the Physicians’ Health Study (PHS), an epidemiologic study in 22,071 healthy middle-aged men. As will be done in the JUPITER trial, all participants in the PHS supplied baseline plasma and DNA samples. As shown here, in the PHS population, increasing levels of CRP at study entry were associated with a dramatic increase in risk of future myocardial infarction. Thus, these data established that CRP had the ability to predict vascular events over the next 8 to 10 years of a healthy individual’s life. 1 2 3 4 Quartile of hs-CRP Ridker et al, N Engl J Med. 1997;336:973–979. 37

Infarto del miocardio Uno studio prospettico USA ha riscontrato aumento della frequenza di IM in AR Rischio Relativo di 2 in analisi multivariata Solomon et al Circulation, 2003

Raccomandazioni EULAR 1 AR è una condizione di alto rischio per CVD. Questo può essere valido anche ad APS e SA ma con minori evidenze. Il rischio è aumentato per un incremento dei fattori tradizionali e dello stato infiammatorio Adeguato controllo dell’attività di malattia Il rischio CV dovrebbe essere valutato in tutti i pazienti con AR Il modello risk SCORE dovrebbe essere corretto con un fattore di moltiplicazione di 1.5 Il rapporto TC/HDL dovrebbe essere utilizzato con lo SCORE

Raccomandazioni Eular 2 Obbiettivi del trattamento devono riferirsi alle linee guida nazionali Statine e/o ACE inibitori sono le opzioni terapeutiche preferibili Il ruolo di FANS e COXIB rispetto al rischio di CVD non è ben stabilito Corticosteroidi: la più bassa dose possibile Fumo deve essere sospeso

ARTRITE REUMATOIDE FATTTORI PROGNOSTICI NEGATIVI Sesso femminile Indici di flogosi elevati (VES, PCR) Malattia poliarticolare Fattore reumatoide positivo Anti-CCP positivo Erosioni ossee Power-Doppler positivo all’ecografia articolare

FARMACI IMPIEGATI NELLE MALATTIE REUMATICHE “SINTOMATICI” ANALGESICI PURI: paracetamolo, tramadolo e oppioidi maggiori FANS: diclofenac, ibuprofene, naprossene, ketoprofene…) INIBITORI DELLA COX-2: etoricoxib, celecoxib CORTICOSTEROIDI (anche se questi hanno rivelato interessanti potenzialità nel ridurre la progressione del danno anatomico nell’AR) FARMACI “DI FONDO” Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) (inclusi farmaci “biotecnologici”) Il trattamento “di fondo” ha come finalità quella indurre remissione della flogosi e arrestare l’evoluzione del danno anatomico.

SULFASALAZINA (Salazopyrin En) DMARDs TRADIZIONALI ANTIMALARICI DI SINTESI CLOROCHINA: via orale 4 mg/Kg IDROSSICLOROCHINA (Plaquenil): via orale 6 mg/Kg Effetti collaterali: disturbi GI, rash, tossicità retinica. Monitoraggio: visita oculistica al basale, poi ogni 6-12 mesi. SULFASALAZINA (Salazopyrin En) Dose: via orale 500 mg/die incrementando di 500 mg a settimana fino alla dose max di 2-3 g/die. Effetti collaterali: disturbi GI (nausea, vomito, dolori addominali), rash maculopapulare e orticaria; neutropenia, aumento transaminasi, oligospermia. Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo. Controindicato in pz con deficit della G6PDH, ipersensibilità ai salicilati.

DMARDs TRADIZIONALI METHOTREXATE Dose: 7,5-20 mg/settimana Per ridurre la tossicità è raccomandato l’impiego di 5 mg di acido folico a settimana il giorno dopo il MTX. Effetti collaterali: tossicità epatica (aumento transaminasi, fibrosi epatica), gastro-intestinali (nausea, vomito, diarrea), ematologici, polmonari (polmonite da ipresensibilità), neurologici (cefalea), mucocutanei (rash, alopecia, stomatite), noduli reumatoidi. Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, creatinina, esame urine: ogni 4-6 settimane. Al basale: Rx torace, sierologia per HBV, HCV, HIV. Sconsigliato il consumo di alcolici. E’ teratogeno.

CICLOSPORINA A (Sandimmun Neoral) LEFLUNOMIDE (Arava) Dose: 20 mg/die. Effetti collaterali: diarrea, nausea, rash, alopecia, ipertensione, aumento transaminasi, leucopenia, infezioni respiratorie. Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, craetinina, pressione arteriosa. E’ teratogena. Sovradosaggio/effetti avversi: washout con colestiramina/carbone attivo. CICLOSPORINA A (Sandimmun Neoral) Dose: 3-5 mg/Kg Effetti collaterali: insufficienza renale, ipertensione arteriosa, iperplasia gengivale, nausea, vomito, ipetricosi, tremori, parestesie, cefalea. Monitoraggio: GOT, GPT, emocromo, creatinina, esame urine, pressione arteriosa.

AZATIOPRINA Profarmaco attivato in fegato ed eritrociti ad analogo delle purine Incorporato negli Ac. nucleici, blocca duplicazione cellulare e sintesi proteica Dosaggio reumatologico: 1,5-2,5 mg/kg/die per os Indicazioni: manifestazioni vasculitiche, impegno polmonare Effetti COLLATERALI: Leucopenia Anemia Piastinopenia Nausea Aumento delle transaminasi Infezioni

Spectrum of RA Treatment NonBiologic Era Biologic Era Leflunomide (1998) MTX SSZ HCQ CQ Gold Cyc-A AZA PNC Etanercept(1998) Rituximab Infliximab Golimumab Certolizumab (Tocilizumab*) Abatacept Adalimumab Biologic drug clinical trials Anakinra 1990 2000 ‘01 ‘03 ‘05 ‘06 ‘09 Year of FDA Approval 48

FARMACI BIOLOGICI: ANTI-TNFα Indicazioni: AR, APs, SA INFLIXIMAB (Remicade) Anticorpo monoclonale chimerico umano-murino diretto contro il TNFα. Dose: 3-5 mg/Kg e.v. a 0, 2 e 4 settimane poi ogni 6-8 settimane. ETANERCEPT (Enbrel) Proteina dimerica di fusione (p75/IgG1) ricombinante La proteina funziona da recettore solubile per il TNFα e possiede un’affinità di legame per il TNFα più alta di quella degli altri recettori solubili. Dose: 50 mg s.c. alla settimana. ADALIMUMAB (Humira) Anticorpo monoclonale IgG1 completamente umanizzato diretto contro il TNFα. Dose: 40 mg s.c. ogni 2 settimane.

CERTOLIZUMAB pegol (Cimzia) GOLIMUMAB (Simponi) Anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante (1 fl s.c. una volta al mese). CERTOLIZUMAB pegol (Cimzia) frammento Fab’ di anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα), espresso in Escherichia coli e coniugato con polietilenglicole (PEG). (2 iniezioni da 200 mg, ciascuna in un giorno, alle settimane 0, 2 e 4, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg ogni 2 settimane).

FARMACI BIOLOGICI: ALTRI… ANAKINRA (Kineret) Antagonista umano ricombinante del recettore dell’IL-1. Dose: 100 mg/die s.c. TOCILIZUMAB (Ro-Actemra) Anticorpo monoclonale umanizzato IgG1, diretto contro il recettore dell’interleuchina-6 (IL-6) umana, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese (CHO) mediante la tecnologia del DNA ricombinante. ABATACEPT (Orencia) Proteina di fusione (CTLA-4/IgG1) ottenuta con tecnica del DNA ricombinante; modulatore selettivo della costimolazione dei linf.T. Dose: da 500 mg (peso < 60 kg) a 1000 mg (> 100 kg) e.v., a 0-2 settimane, poi ogni 4 settimane.

RITUXIMAB (Mabthera) B cells Anticorpo monoclonale chimerico murino/umano diretto contro un antigene di superficie (CD20) delle cellule B. Dose: 1000 mg ev a 0-15 giorni. B cells Plasma cells Pro-B Pre-B Immature Transitional Mature Immature Mature CD20      / 

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI BIOLOGICI Malattie infettive, incluse TBC, sepsi ed infezioni opportunistiche Sindromi demielinizzanti/neuropatie Comparsa di auto-Ab e malattie autoimmuni (es: sindrome lupus-like) Linfomi e altre malattie ematologiche (anemia, pancitopenia) Aggravamento dello scompenso cardiaco congestizio Reazioni infusionali e nel sito di iniezione

FARMACI BIOLOGICI WORK-UP MONITORAGGIO Sierologia HBV, HCV, (HIV) Intradermoreazione di Mantoux /Quantiferon Test Rx torace Test gravidanza (in donne in età fertile) Escludere insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III-IV NYHA) Escludere neoplasie almeno nei 5 anni precedenti Escludere malattie demielinizzanti MONITORAGGIO Funzionalità epatica Funzionalità renale Assetto immunologico periodico Non sottovalutare segni clinici sospetti (febbricola, linfoadenopatie, sindromi lupus-like, parestesie,etc)

N Engl J Med 2011;365:2205-19.

…..anti-TNF possono essere utili nel prevenire CVD in Pazienti con AR riducendo la persistente flogosi sistemica e, probabilmente, agendo direttamente sui processi di aterogenesi….

….

Meta analyses of infliximab and adalimumab Meta-analyses of adalimumab in inflammatory disease In RA risk increase of squamous cell carcinoma Meta-analyses of etanercept in RA No risk increase

Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.

Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.

Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.

Courtesy : Dr. Alfredo Cioni