Analisi retrosintetica applicata alla sintesi dei composti eterociclici Ad esempio, utilizziamo il metodo dell’analisi retrosintetica per preparare il 2,5-dimetilpirrolo.

I reattivi del litio litio diisopropilammide (LDA) litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (LiTMP)

Utilizzazione dei nitreni nella sintesi dei composti eterociclici A. Termolisi delle azidi Un esempio è la preparazione degli indoli per ciclizzazione dei nitreni. B. Deossigenazione del nitrogruppo La deossigenazione dell’o-nitrodifenile con trietilfosfito dà un arilnitrene che ciclizza a carbazolo.

Espansione degli anelli Sintesi della 2-ammino-3H-azepina Si prepara il nitrene che è in equilibrio con la benzazirina. All’addizione dell’ammina al legame imminico della benzazirina segue l’allargamento del ciclo che porta all’1H-azepina che, successivamente, si traspone a 3H-azepina più stabile.

Sintesi di eterocicli attraverso reazioni pericicliche Il termine di reazioni pericicliche è stato proposto da Woodward e Hoffmann per le reazioni elettrocicliche, le reazioni sigmatropiche, le reazioni cheletropiche e le cicloaddizioni poiché presentano stati di transizione ciclici. Le reazioni pericicliche sono reazioni concertate cioè avvengono in un solo stadio senza intermedi ionici o radicalici Reazioni elettrocicliche Le reazioni elettrocicliche comprendono sia la ciclizzazione intramolecolare dei polieni completamente coniugati con n doppi legami che danno alcheni ciclici con (n-1) doppi legami, sia la reazione inversa di apertura che conduce a polieni aciclici. La ciclizzazione comporta la formazione di un nuovo legame s a spese di un legame p. Per riscaldamento a temperatura maggiore di 100 °C, l’anello delle aziridine N-sostituite si apre per dare un composto 1,3-dipolare. Questo intermedio reagisce con acetilendicarbossilato di metile per dare una pirrolina.

Reazioni sigmatropiche Reazioni sigmatropiche termiche di ordine [3,3] Nelle reazioni sigmatropiche un legame s si sposta, con un processo intramolecolare non catalizzato, in una nuova posizione della molecola. Le reazioni sigmatropiche sono indicate da due numeri tra parentesi quadre. Un esempio è la trasposizione di Cope degli 1,5-esadieni che è chiamata [3,3] poiché il legame si muove dalla posizione 1,1 alla nuova posizione 3,3 situata al termine di un sistema di elettroni p. Le trasposizioni sigmatropiche di ordine [3,3] sono molto comuni. La trasposizione di Claisen degli allilfenileteri è una reazione sigmatropica [3,3] per dare o-allilfenoli. Si rompe un legame s carbonio-ossigeno e si forma un nuovo legame s carbonio-carbonio. Il gruppo allilico traspone in posizione orto dell’anello benzenico. La sintesi di Fischer degli indoli dà luogo ad una trasposizione sigmatropica [3,3] con scissione del legame s N-N e formazione di un nuovo legame s C-C.

Reazioni cheletropiche Le reazioni cheletropiche si definiscono come reazioni in cui si rompono o si formano, in modo concertato, due legami s legati ad un solo atomo. Un esempio è la reazione cheletropica stereospecifica di SO2 con 2,4-esadiene. Sono noti diversi esempi di reazioni cheletropiche. La nitrosazione delle aziridine e delle 3-pirroline conduce, rispettivamente, a N-nitrosoaziridine e N-nitrosopirroline che subiscono la deamminazione con formazione di alcheni la cui geometria riflette la configurazione dei prodotti iniziali.

Reazioni di cicloaddizione Le reazioni di cicloaddizione sono reazioni intermolecolari che forniscono composti ciclici a partire da due molecole insature, trasformando due legami p in due legami s e procedono in un solo stadio senza intermedi reattivi. Le reazioni di cicloaddizione possono avvenire per via termica o fotochimica e si classificano tenendo conto del numero degli elettroni p dei reagenti coinvolti nello stato di transizione ciclico. A. Reazione di Diels-Alder La reazione di Diels-Alder è un esempio di reazione di cicloaddizione indotta termicamente che conduce a cicli a sei termini ed è chiamata reazione di cicloaddizione 4 + 2 poiché 4 elettroni p di un diene coniugato interagiscono con 2 elettroni p del doppio legame di un alchene detto dienofilo. La reazione di Diels-Alder è concertata, cioè la formazione di nuovi legami è simultanea alla scissione di alcuni legami e non si forma un composto intermedio. Sintesi di eterocicli attraverso la reazione di Diels-Alder 1. Cicloaddizioni con eterodienofili Un esempio è la reazione del ciclopentadiene con l’azidodicarbossilato di etile.

La reazione di cicloaddizione delle 1,2,4,5-tetrazine, attraverso le posizioni C-3 e C-6, con alchini produce piridazine mediante eliminazione di azoto con una reazione di retro Diels-Alder. La reazione delle 1,2,4,5-tetrazine con alcheni produce diidropiridazine. La sintesi di Boger consiste nella cicloaddizione di tipo Diels-Alder, attraverso le posizioni C-3 e C-6, della 1,2,4-triazina sul doppio legame delle enammine per formare un sistema biciclico, il triazabicicloottano, che è instabile e libera azoto. Si forma così una 3,4-diidropiridina che perde pirrolidina per dare il derivato della piridina.

Cicloaddizioni 1,3-dipolari I nitrilossidi, il diazometano, le azidi e i nitroni sono composti 1,3-dipolari. Per questi composti è impossibile scrivere formule di struttura di risonanza con elettroni appaiati senza aggiungere due cariche formali. Come si nota dalla Tabella 2.1, soltanto una struttura di risonanza di ciascuna molecola 1,3-dipolare è rappresentata come 1,3-dipolo. Questi composti 1,3-dipolari, che contengono atomi di ossigeno o di azoto reagiscono con alcheni, alchini o composti con doppi o tripli legami contenenti eteroatomi, detti dipolarofili, per formare composti eterociclici a cinque termini. Queste reazioni sono note come reazioni di cicloaddizione 1,3-dipolare e sono utilizzate per la sintesi di composti eterociclici a cinque termini. Le molecole 1,3-dipolari contengono quattro elettroni p ripartiti su tre orbitali p paralleli disposti su tre atomi, C, D ed E. Possono essere divise in due gruppi principali (a) l’atomo centrale (D) della molecola 1,3-dipolare possiede ibridazione sp2 oppure (b) possiede ibridazione sp. Le strutture con ibridazione sp hanno struttura lineare e contengono un doppio legame ortogonale al sistema delocalizzato di 4 elettroni p che non interagisce con il dipolarofilo.

Tabella 2.1 Alcuni composti 1,3-dipolari Primo gruppo Secondo gruppo

Regole di Baldwin sulla chiusura degli anelli Baldwin ha enunciato alcune regole empiriche che riguardano la facilità delle reazioni di formazione di sistemi ciclici che si ottengono per interazione di un centro nucleofilo con un centro elettrofilo. Queste reazioni sono classificate prendendo in esame (a) l’ampiezza del ciclo che si forma; (b) l’ibridazione dell’atomo di carbonio che subisce l’attacco nucleofilo, che può essere tetraedrico (Tet, ibridazione sp3), trigonale (Trig, ibridazione sp2) oppure digonale (Dig, ibridazione sp); (c) il legame che si rompe per formare il ciclo, che può essere esterno (Exo) oppure interno (Endo) al nuovo anello che si sta formando.

Le regole di Baldwin possono essere riassunte nel modo seguente. Formazione di legami esociclici (Exo) Sono favorite tutte le ciclizzazioni Exo-Tet Sono favorite tutte le ciclizzazioni Exo-Trig Sono sfavorite le ciclizzazioni 3-Exo-Dig e 4-Exo-Dig Sono favorite le ciclizzazioni 5-Exo-Dig, 6-Exo-Dig e 7-Exo-Dig b) Formazione di legami endociclici (Endo) Sono favorite tutte le ciclizzazioni Endo-Dig Sono sfavorite le ciclizzazioni 3-Endo-Trig, 4-Endo-Trig e 5-Endo-Trig Sono favorite tutte le ciclizzazioni 6-Endo-Trig e 7-Endo-Trig