Infezioni del sistema nervoso centrale: aspetti clinici e terapeutici Modica – Il Castello Infezioni del sistema nervoso centrale: aspetti clinici e terapeutici Ospedale Maggiore - Modica Dr. Bartolomeo Cannella U.O.C. Malattie Infettive Ragusa Ragusa 25 settembre 2015

Infezioni del sistema nervoso centrale - Definizioni Meningite processo infiammatorio con interessamento delle leptomeningi Encefalite  processo infiammatorio con interessamento del parenchima cerebrale meningoencefalite  processo infiammatorio con interessamento delle leptomeningi e del parenchima cerebrale Encefalomielite  infezione del parenchima cerebrale e del midollo spinale Ascesso cerebrale  infezione focale (occupante spazio)

La meningite è un processo infiammatorio che interessa l’aracnoide, la pia madre e il liquido cerebrospinale Il processo infiammatorio si estende attraverso lo spazio subaracnoideo all’encefalo e al midollo spinale e interessa regolarmente i ventricoli

Meningite-classificazione In base a criteri eziologici : batterica; virale; micotica; protozoaria; da elminti In base a criteri temporali: acuta , subacuta, cronica

In caso di sospetta meningite c’è poco da pensare !

ESECUZIONE RACHICENTESI

Meningite-classificazione In base alla risposta dell’ospite nei confronti del microrganismo invasivo la meningite può essere classificata in due categorie maggiori : Meningite purulenta o a liquor torbido (importante essudato infiammatorio costituito prevalentemente da polimorfonucleati; eziologia batterica) Meningite asettica o a liquor limpido (o linfocitaria) incremento dei linfociti e di altre cellule mononucleate nel LCR; eziologia virale; micotica; alcune infezioni batteriche : tubercolosi; leptospirosi; brucellosi; sifilide

Meningite cronica I segni e i sintomi causati dall’irritazione meningea persistono – se il paziente non è trattato – per oltre 4 settimane Liquor limpido (più frequentemente) Eziologia: Tubercolosi Brucellosi Candidosi Criptococcosi Istoplasmosi Malattia di Lyme

Meningite batterica Costituisce la più frequente infezione a carico del sistema nervoso centrale L’infezione dello spazio subaracnoideo provoca una infiammazione del liquido cefalorachidiano (LCR), irritazione meningea e la classica triade di cefalea, febbre e meningismo Anche quando venga trattata con una terapia antibiotica efficace la malattia può essere fatale per il 5-30 % dei pazienti e causa sequele neurologiche in più del 30 % dei sopravvissuti

Meningiti nosocomiali-fattori di rischio Intervento di neurochirurgia Presenza di derivazione liquorale Infezioni del capo o del collo

Interpretazione dei parametri del LCR Setting clinico Leucociti /L Cellule predominanti Proteine Glucosio Normale 0-5 - 15-50 mg/dL 45 mg/dL 50 % glicemia Infezione virale 100-500 Mononucleate Normale o Normale Lieve  (60-100 mg/dL) Infezione 400-30,000 PMN Elevate(> 100 Ridotto (<45 mg/dL) mg/dL) Tubercolosi 5-2000 Mononucleate Elevate (> 50 Ridotto mg/dL) (< 45 mg/dl) o normale

Numero di casi da meningite da meningococco 2000 - 2007

Casi di meningite dal 2000 al 2007

Meningite batterica acuta-segni e sintomi Sintomi Segni Cefalea Febbre Fotofobia Meningismo Allucinazioni Posizione a “cane di fucile” Rachialgie Alterazioni stato mentale Vomito a getto Paralisi nervi cranici Convulsioni Papilledema Deficit neurologici focali

Meningite-sintomi ipertonico-antalgici Posizione a “ cane di fucile” iperestensione del capo, flessione delle gambe sulle cosce e delle cosce sull’addome Segno della nuca di Brudzinskila flessione passiva del collo accentua la flessione degli arti inferiori Riflesso controlaterale di Brudzinski la flessione passiva di un arto inferiore da un lato provoca un movimento analogo dall’altro lato Segno di Kernig il sollevamento passivo del tronco (nel tentativo di mettere il paziente seduto) provoca una accentuazione della flessione degli arti inferiori

Tipico atteggiamento a «cane di fucile» in un caso di meningite in una bimba.

Meningiti nosocomiali-eziologia Staphylococcus aureus 47-52 % Bacilli enterici Gram negativi 16-38 % Stafilococchi coagulasi-negativi 5-15 % Streptococchi (soprattutto di gruppo 6-9 % B e D)

MENINGITE da Streptococcus pneumoniae 2001: 31% dei casi di meningite (pari a 230 casi) Tasso d’incidenza per milione di abitanti: 5.1 (1999) Età media: 43 anni (la metà dei casi in pz età >51 anni) Elevata letalità: 12% nel 2001 Utile il vaccino polisaccaridico negli anziani età > 65 anni

Meningite pneumococcica In genere consegue a diffusione da focolai di otite, mastoidite, sinusite Fratture craniche inapparenti /etmoide o temporale) anche a distanza di parecchi anni dall’evento traumatico Diffusione ematogena da altre localizzazioni (polmonite; endocardite) Altre condizioni predisponenti (mieloma multiplo; splenectomia; anemia a cellule falciformi; etilismo)

Meningite pneumococcica Decorso impegnativo, spesso complicato (blocchi liquorali; tromboflebite; raccolte subdurali) Elevata letalità (19-26 %) anche nei pazienti trattati precocemente

MENINGITE da Haemophilus influenzae Incidenza in diminuizione (da 118 casi nel 1995 a 51 casi nel 2001) Causata nel 98% dei casi dal tipo b Incidenza in Italia più elevata rispetto al resto d’Europa (recente diffusione del vaccino per tipo b) Tasso d’incidenza per milione di abitanti 0 - 4 anni: 18.1

Terapia delle meningiti batteriche LE PREMESSE DELLA TERAPIA: COSA E’ CAMBIATO IN 30 ANNI? I PATOGENI LE RESISTENZE BATTERICHE GLI ANTIBIOTICI

MENINGITE BATTERICA Principi di terapia antibiotica Meningite batterica = infezione in un’area senza difese: anticorpi e complemento sono spesso assenti dal liquor → fagocitosi inefficiente → rapida moltiplicazione batterica → Necessità di antibiotici battericidi, ossia presenti in concentrazioni liquorali almeno >10-30 volte la MBC Schmidt&Tauber, 1993

MENINGITE BATTERICA - Precocità della terapia e mortalità Principali predittori di mortalità: –Gravi alterazioni mentali (p=0,001) –Inizio terapia >6 ore dall’ospedalizzazione (p=0,002) Sequenze d’intervento più comuni –Terapia antibiotica → TC cranio →Rachicentesi (32,4%) –TC cranio →Rachicentesi →Terapia antibiotica(21,6%) Proulxetal, 43rdICAAC, 2003

Principi di terapia antibiotic a MENINGITE BATTERICA Principi di terapia antibiotic a Ritardo terapeutico = prognosi peggiore. -Effettuare immediata rachicentesi e terapia empirica -TC cranio prima della rachicentesi solo in caso di coma, papilledema o segni neurologici focali

MENINGITE BATTERICA Principi di terapia antibiotica TC cranio precedente la rachicentesi 􀁺3 emocolture 􀁺iniziare una terapia antibiotica empirica 􀁺l’inizio della terapia 1-2 ore prima della rachicentesi non riduce la sensibilità diagnostica della coltura del liquor se associata ad emocolture e a ricerca degli antigeni.

FATTORI CHE AUMENTANO LA PENETRAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI NEL LIQUOR Alterata permeabilità della barriera emato-encefalica Elevata liposolubilità Basso peso molecolare e struttura semplice Basso grado di ionizzazione Basso legame farmaco-proteico (?)

PENETRAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI NEL LIQUOR ANTIBIOTICO: *Aminoglucosidici - + *Glicopeptidi - + Anfotericina B - + Isoniazide++ ++++ Aztreonam + +++ Macrolidi - + Carbapenemici + ++ Metronidazolo ++ ++++ Cefalosporine 3°+ +++ Penicilline + +++ Cloramfenicolo ++++ Rifampicina++ +++ Etambutolo + ++ Sulfamidici+++ +++ Flucitosina +++ Tetracicline + ++ Fluconazolo ++ ++++ Trimetoprim+++ +++ Fluorochinolonici + ++ Linezolid +++

LE DIVERSE POSSIBILITA’: Batterioscopico negativo Batterioscopico positivo Identificazione del patogeno

MENINGITI BATTERICHE ACUTE PRINCIPI GENERALI DI TERAPIA: Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile, immediatamente dopo l’esecuzione della PL o subito dopo le emocolture e la PL deve essere preceduta dalla TC. Devono essere utilizzati antibiotici battericidi per via ev(unica eccezione la Rifampicina, quando indicata); In grado di raggiungere adeguate concentrazioni adeguate concentrazioni nel LCR. Somministrati in base alle caratteristiche farmacodinamiche per ottimizzare l’efficacia.

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Streptococcus pneumoniae MIC <0,1 mg/L: Penicillina G 24 mU MIC 0,1-1 mg/L: Ceftriaxone2 g x 2 oppure Cefotaxime 2 g x 4 MIC >1 mg/L: come sopra + Vancomicina 500 mg x 4 +Rifampicina600 mg/die Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Streptococcus pneumoniae Problemi Gli steroidi riducono la penetrazione della vancomicina nel liquor nell’adulto → non associare il desametasone . Se necessario, aggiungere rifampicina (600 mg/die) oppure effettuare monoterapia con meropenem 2 g x 3 Nei bambini, normale penetrazione di vancomicina per contemporanea somministrazione di steroidi

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Streptococcus pneumoniae In soggetti allergici alle β-lattamine: MIC <1 mg/L: Cloramfenicolo 1-1,5 g (bambini, 12,5-25 mg/kg; neonati, 6,25 mg/kg) x 4 MIC >1 mg/L: Gatifloxacina o moxifloxacina400 mg/die(scarsissime esperienze cliniche!) Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Staphylococcus aureus MRSA Vancomicina500 mg x 4 +Rifampicina600 mg/die Linezolid 600 mg x 2 MSSA Oxacillina12 g x infusione continua Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

TERAPIA DELLA MENINGITE DA STREPTOCOCCHI DI GRUPPO B (Bambini) Ampicillina50 mg/kg x infusione continua + Gentamicina1,7 mg/kg ogni 8 ore Per allergia alle β-lattamine: Vancomicina15 mg/kg ogni 6 ore

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Neisseria meningitidis Penicillina G 24 mU(bambini, 0,3 mU/kg) x infusione (?) Ceftriaxone2 g x 2(bambini, 40-50 mg/kg) x infusione Cefotaxime8 g (bambini, 75 mg/kg)x infusione Per allergia alle beta-lattamine: Cloramfenicolo 1-1,5 g (bambini, 12,5-25 mg/kg; neonati, 6,25 mg/kg) ogni 6 ore Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Listeria monocytogenes Ampicillina 12 g (bambini, 50 mg/kg) x infusione + Gentamicina1,7 mg/kg ogni 8 ore Per allergia alle β-lattamine: Cotrimossazolo 30 mg/kg ogni 8 ore Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Haemophilus influenzae Ceftriaxone 4 g (bambini, 40-50 mg/kg)x infusione Cefotaxime8 g (bambini, 75 mg/kg)x infusione Per allergia alle β-lattamine: Cloramfenicolo 1-1,5 g (bambini, 12,5-25 mg/kg; neonati, 6,25 mg/kg) ogni 6 ore

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Enterobacteriaceae Ceftriaxone 4 (bambini, 40-50 mg/kg) x infusione Cefotaxime8 (bambini, 75 mg/kg)x infusione Per allergia alle β-lattamine: Ciprofloxacina 400 mg ogni 8 ore Cotrimossazolo30 mg/kg ogni 8 ore Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

TERAPIA DELLA MENINGITE DA Pseudomonas aeruginosa Ceftazidime o cefepimeo meropenem8 g (bambini, 50 mg/kg) x infusione + Amikacina5 mg/kg (bambini, 30 mg/kg) ogni 8 ore Per allergia alle β-lattamine: Ciprofloxacina400 mg ogni 8 ore + Amikacina Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

MENINGITE BATTERICA Durata della terapia antibiotica N.meningitidis, H.influenzae : 7 giorni Streptococcuspneumoniae: 10-14 giorni Streptococchi di gruppo B: 14-21 giorni Bacilli entericigram-negativi: 21 giorni Listeria monocytogenes: >21 giorni Tunkeletal, CID 2004, 39: 1267-84

Criteri per il proseguimento della terapia antibiotica a domicilio Paziente afebbrile, clinicamente stabile o migliorato Non segni neurologici focali o convulsioni Disponibilità di (e compliance a) progetti OPAT Possibilità di visite mediche e/o infermieristiche, esami di laboratorio Non solitudine, tossicodipendenza od alcolismo Domicilio sicuro e comodo (telefono, frigorifero) Ticeetal, CID 1999, 29: 1394-9

MENINGITE MENINGOCOCCICA Eziologia Neisseria meningitidis (batterio gram negativo, immobile, asporigeno,”a chicco di caffè”); patogeno esclusivamente umano Polisaccaride capsulare (differenziazione in sierogruppi) 13 sierogruppi: A, B, C, D, X, Y, Z, E, W-135, H, I, K, L Sierogruppo B: più diffuso nei paesi occidentali Sierogruppo C: sia nei paesi a clima temperato che nei PVS Sierogruppo A: diffuso nei PVS Sierogruppo A e C: più frequentemente causa di meningite epidemica

Striscio di sangue periferico in corso di meningococcemia fulminante: diplococchi endo ed esocellulari

Meningite meningococcica:epidemiologia Circa 1.2 milioni di casi di meningite batterica / anno (135.000 fatali) 500.000 casi/anno da meningococco (50.000 fatali) (Who, 1999) La maggioranza dei casi in bambini età 6 mesi-1 anno; secondo picco tra i 16 e 22 Le epidemie più estese hanno luogo nei paesi dell’Africa sub-sahariana (“meningitis belt” dall’Etiopia al Senegal) Le epidemie si verificano durante la stagione secca

The meningitis belt OMS, 2001 Meningitis belt Countries reporting more than 15 cases per 100 000 opulation and an epidemic of meningococcal disease from January 1995 to October 1999 OMS, 2001

Epidemiologia in Italia Italia paese a bassa incidenza: 3-6 casi per 1.000.000 ab (Irlanda, Regno Unito, Grecia, Belgio >14 casi / 1.000.000) Sierogruppo B: 69% Sierogruppo C: 24% (2-3 casi per milione bambini 0-4 anni) Sierogruppo A: 2% Nel 2001: 194 casi di cui il 50% in giovani età <17 anni Elevata letalità: 13%

Infezione meningococcica-acuta Tre sindromi cliniche : Meningite Meningite con sepsi (meningococcemia) Sepsi meningococcica Esordio improvviso : febbre elevata (40 °C), cefalea, nausea, vomito; petecchie cutanee e mucose (presenti nel 50-80 % dei soggetti con sepsi meningococcica); ipotensione; shock; coagulopatia da consumo

Meningite meningococcica: trasmissione Contatto diretto (via respiratoria) La maggior parte delle infezioni è subclinica Frequente la condizione di portatore asintomatico (se > 20%  condizioni per sviluppo di epidemia) Fattori favorenti: sovraffollamento stagione secca prolungati periodi di siccità tempeste di sabbia Infezioni alte vie respiratorie Assenza o bassa copertura anticorpale contro un particolare ceppo tra la popolazione

Malattia meningococcica subclinica ASPETTI CLINICI nel 50% dei casi quadro similinfluenzale a risoluzione spontanea nel restante 50% dei casi 80-85% meningite 15-20% sepsi senza meningite letalità: 5-12% letalità: 19-70% 12-20% con sequele più raro: neurologiche - polmonite - pericardite - uretrite - artrite - congiuntivite

Meningite meningococcica: patogenesi Infezione o colonizzazione delle mucose orofaringee Invasione torrente circolatorio (meningococcemia) Batteriemia senza sequele Meningococcemia fulminante (porpora, DIC) Invasione delle meningi, leptomeningi, encefalo. Altri organi coinvolti: rene, articolazioni, cuore, surreni.

Infezione meningococcica-diagnosi Isolamento di Neisseria meningitidis da tampone nasofaringeo, sangue, liquido cerebrospinale Emocolture positive nel 60-80 % dei casi Liquorcoltura positiva nel 50-70 % dei casi

Meningite meningococcica:prevenzione (1) Prevenzione: utilizzo mascherina nei contatti con casi sospetti Chemioprofilassi: - sì per i contatti stretti del caso indice nelle condizioni di endemia - non è efficace come mezzo di controllo di un’epidemia Farmaci utilizzati: - rifampicina (600mg x 2/die per 2 dì) - ciprofloxacina (500 mg single dose) - ceftriaxone (250 mg single dose)

Meningite meningococcica:prevenzione (2) Vaccino: costituito da antigeni polisaccaridici - polisaccaridico ACW135Y - monovalenti (A o C) - bivalenti (A+C) - monovalente coniugato anti C (Menjugate) - non disponibile vaccino per sierogruppo B Somministrazione: - per via sottocutanea (0.5 ml) - adulto: primaria: 0.5 ml s.c. (dose singola) booster: consigliato a 3-5 anni per soggetti a rischio - bambino >2 anni: 0.5 ml sc - bambino <2 anni: 0.5 ml sc A o C coniugato in 2 dosi richiamo dopo 1 anno nei bambini 2-5 anni

Vaccino attualmente proposto alla popolazione Menjugate (Chiron – disponibile dal 04/2002) Ogni dose contiene 10 microgrammi di oligosaccaride meningococcico del gruppo C coniugato con una proteina vettrice di Corynebacterium diphtheriae. Attivo anche sui bambini età < 2 anni Costo: € 57,50/dose - fascia C

Meningite virale-eziologia Enterovirus 85-95 % Virus della parotite 5-10 % Herpes simplex virus (2,1) < 2-3 % Virus varicella zoster < 1 % HIV < 1% Virus coriomeningite linfocitaria < 1 % EBV < 1 % Adenovirus < 1% Toscana virus ?

Meningite virale In genere una malattia benigna autolimitante Nella maggior parte dei casi consegue a disseminazione ematogena (viremia secondaria) A seconda delle metodiche utilizzate , nel 33 –75 % dei casi a presunta eziologia virale non viene identificato l’agente causale La terapia è nella maggior parte dei casi esclusivamente di supporto L’infezione virale del SNC è più frequente nei soggetti immunocompromessi

Meningite da Enterovirus Andamento stagionale : estate-inizio autunno Sintomi non specifici : febbre (38-40 °C), malessere, cefalea della durata di 3-5 giorni; 50 % nausea e vomito; assenza di segni di meningismo nel 33 % dei casi Nei bambini di età < 2 anni meno del 10 % sviluppa segni di irritazione meningea; la maggior parte (88%) presenta febbre e irritabilità; frequenti le convulsioni Diagnosi : PCR per enterovirus su LCR

Diagnosi di meningite-puntura lombare

Encefaliti virali: cause principali Eziologia Incidenza Commenti Herpesviridae HSV 1250 casi/anno La più frequente causa in USA di encefalite sporadica VZV 1/1000 pazienti Bassa letalità eccetto con varicella negli immunocompromessi CMV 1/1000 nati vivi Rara negli adulti sani AIDS-associata EBV Riconosciuta con Bassa letalità frequenza B-virus 30 casi segnalati Encefalite grave con elevata letalità

Encefaliti virali: cause principali Eziologia Incidenza Commenti Flaviviridae Virus encefalite giapponese Epidemica letalità 20-50% Encefalite di St.Louis Bassa con piccole letalità 2-20% epidemie Encefalite del Epidemie Africa, Europa, Nilo Occidentale Medio Oriente, USA Rhabdoviridae Virus della rabbia Elevate in alcune Sempre letale aree endemiche Paramixoviridae Virus della parotite Rara dove la vaccinazione Frequente causa di è routinaria meningoencefalite

Encefaliti virali: cause principali Eziologia Incidenza Commenti Enteroviridae Poliovirus frequente dove la vaccinazione non viene effettuata Echovirus 30,11, 7/9,6,4,18 Coxackievirus B5,B3,B4 Non nota la reale incidenza Forme diffuse soprattutto per i problemi sequele frequenti di diagnosi Enterovirus 70/71 Arenaviridae Virus coriomeningite Bassa Paralisi bulbare linfocitaria Lassa virus Bassa Febbre emorragica

Frequenza relativa di meningiti ed encefaliti ad eziologia virale

Encefalite erpetica EZIOLOGIA Localizzazione encefalica di HSV-1 o HSV-2, più frequentemente in corso di infezione primaria; il 25% delle manifestazioni dell’adulto sono tuttavia riattivazioni di virus latenti EPIDEMIOLOGIA Due picchi di frequenza: tra i 5 ed i 30 anni e dopo i 50 anni. HSV-1 è responsabile del 90% delle manifestazioni post-neonatali, mentre il 75% delle manifestazioni neonatali è dovuto ad HSV-2, che contamina il canale del parto.

Encefalite erpetica-SINTOMATOLOGIA Febbre Alterazioni neurologiche quali convulsioni (40% dei casi), manifestazioni paralitiche, rigor nucalis, alterazioni psichiche, segni focali (95% dei casi con disturbi dell’olfatto e gusto, disfasia, anomalie localizzate di EEG) più raramente sindrome di Guillaim-Barrè, mieliti trasverse, neuropatie periferiche (paralisi di Bell) Possibili presenza di vescicole erpetiche a livello mucocutaneo che precedono o accompagnano le manifestazioni erpetiche Letalità del 70% nelle forme non trattate da HSV-1 e del 60% nelle forme neonatali da HSV-1

Encefalite erpetica DIAGNOSI PCR su liquor determinazione del titolo anticorpale utile solo per diagnosi retrospettive TAC e RMN: focolaio temporale suggerisce la possibilità di encefalite erpetica TERAPIA acyclovir (10 mg/kg ev x3/die per 14-21 giorni) vidarabina nei casi resistenti all’acyclovir

GRAZIE PER L’ATTENZIONE