Corso a scelta Immunopatologia della cute Lezione 3 Prof.ssa Francesca Zazzeroni

-Lupus Eritematoso Sistemico -Lichen Planus -Orticaria ed angioedema -Vasculite cutanea necrotizzante -Dermatite allergica da contatto -Dermatite granulomatosa -Sarcoidosi -Sclerodermia

Lupus Eritematoso Sistemico Il Lupus Eritematoso Sistemico e’ una malattia infiammatoria cronica autoimmune plurisistemica, che puo’ coinvolgere praticamente qualsiasi organo, ma caratteristicamente colpisce i reni, le articolazioni, le membrane sierose e la cute.

Lupus Eritematoso Sistemico e’ una malattia autoimmune Il Lupus Eritematoso Sistemico e’ una malattia autoimmune in quanto si formano autoanticorpi contro una batteria di antigeni self, come: -proteine plasmatiche (componenti del complemento e fattori della coagulazione) -Antigeni della superficie cellulare -Componenti citoplasmatici (microfilamenti, microtubuli, ribosomi, RNA) -DNA nucleare, ribonucleoproteine e istoni

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica Si legano ad antigeni di superficie: –globuli rossi: anemia emolitica –piastrine: trombocitopenia autoimmune –neutrofili e linfociti: leucopenia Formano immunocomplessi: –DNA-antiDNA nefrite lupica –vasculite –artrite

Ruolo degli autoanticorpi nella patologia lupica Autoanticorpi con meccanismo patogenetico non chiarito: –anticorpi anti-fosfolipidi (LAC, ACA): trombosi –anti-SSA: fotosensibilità, rash, LES neonatale

Lupus Eritematoso Sistemico e’ una malattia autoimmune ANA = anticorpi anti-nucleo Sono gli autoanticorpi piu’ importanti ai fini diagnostici. Sono autoanticorpi contro il DNA a doppio filamento e contro un complesso antigenico nucleare solubile detto antigene Sm (Smith). La presenza di un titolo elevato di questi autoanticorpi e’ quasi patognomonica del SLE.

Anticorpi Anti Nucleo (positivi nel 98 % dei LES, ma NON specifici !) 1/3 di normali positività a basso titolo (1:40) Presenti in altre patologie: –Sjögren –Sclerosi sistemica –Dermatomiosite Presenti in altre patologie: –Artrite reumatoide –Epatite autoimmune –Linfomi –Infezioni croniche

Lupus Eritematoso Sistemico e’ una malattia autoimmune Il Lupus Eritematoso Sistemico e’ considerato un prototipo delle reazioni di ipersensibilita’ di III tipo in quanto i complessi antigene-anticorpo si depositano nei tessuti determinando vasculite, sinovite e glomerulonefrite.

Patogenesi del Lupus Eritematoso Sistemico L’eziologia del Lupus Eritematoso Sistemico e’ sconosciuta.

Lupus Eritematoso Sistemico Età anni (90 % donne) In infanzia e > 65 anni F:M 2:1 Incidenza 2-8 x Prevalenza x La diagnosi si basa sulla presenza di almeno 4 criteri (cumulativi), tra gli 11 proposti dalla ACR

Criteri per la classificazione del LES Rash malare Rash discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni) Sierosite Malattia renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria Malattia neurologica (convulsioni, psicosi) Malattia ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine < ) Disordine immunologico (LAC, ACA, anti-DNA, anti- Sm, VDRL) ANA positivi

Mortalità e morbidità nel LES Attualmente la sopravvivenza a 10 anni > 85 % L’infezione è tra le cause più frequenti di morte (concausa l’uso eccessivo di corticosteroidi) La mortalità “tardiva” è legata alla coronaropatia. Fattori di rischio: ipertensione, iperlipemia, obesità, LAC, ACA. Frequente il danno d’organo: osteoporosi, necrosi asettica della testa del femore, coronaropatia, ischemia cerebrale, insufficienza renale)

LES: principi di terapia La terapia deve essere individualizzata e dipende dall’organo interessato e dalla gravità dell’interessamento. Scopo della terapia: sopprimere le manifestazioni di malattia, evitando i danni tossici cumulativi della terapia stessa. Escludere sempre le infezioni prima di impiegare una terapia immunosoppressiva aggressiva.

LES e cute Anche se l’interessamento cutaneo puo’ essere esteso e devastante da un punto di vista estetico, la malattia non mette in pericolo di vita. Tuttavia, il tipo e l’aspetto delle reazioni immunitarie a livello della cute sono un ausilio eccellente per comprendere il comportamento della malattia a livello sistemico.

LES e cute Il danno all’epidermide nelle lesioni cutanee sembra essere scatenato da agenti esterni come i raggi UV e continuato da reazioni immunitarie cellulo-mediate simili a quelle delle reazioni del trapianto contro l’ospite. Le caratteristiche del danno epidermico comprendono: -vacuolizzazione dei cheratinociti basali, ipercheratosi e diminuzione dello spessore dell’epidermide; -Rilascio di DNA e altri antigeni nucleari e citoplasmatici nel siero; -Deposizione di DNA ed altri determinanti antigenici nella zona della membrana basale dell’epidermide (lamina densa e derma immediatamente sottostante). Quindi, danno epidermico, formazione locale di immunocomplessi, deposito di immunocomplessi circolanti e danno cellulare indotto da linfociti sembrano agire di concerto.

LES: eritema malare

LES acuto sul dorso delle mani (caratteristicamente inter-articolare e non sulle nocche come nella dermatomiosite)

LES subacuto con fotosensibilità

LES discoide Questa forma di Lupus di solito e’ una malattia che interessa solo la cute. La malattia si localizza di solito sopra il collo e si rende evidente sul volto, il cuoio capelluto e le orecchie. Le lesioni esordiscono come papule leggermente rilevate, violacee, con una squama ruvida di cheratina. Ingrandendosi, le lesioni assumono una forma a disco con la periferia ipercheratosica e il centro depigmentato. Le lesioni possono arrivare a creare cicatrici sfiguranti.

LES discoide (alopecia permanente cicatriziale)

Lupus eritematoso. Nel derma papillare ed avventiziale e’ presente un infiltrato linfocitario a banda variabile da poco a molto cellulato. E’ presente anche un’atrofia dell’epidermide che deriva dal danno epidermico mediato dall’infiltrato linfocitario.

Lupus eritematoso. La necrosi delle cellule basali con conseguente migrazione dei cheratinociti basali e sintesi di nuova membrana basale determina un ispessimento della zona della membrana basale, come si vede bene da questa colorazione PAS. Si notino I vacuoli (frecce) su entrambi I lati della membrana basale, un indice di danno cellulare.

Lupus eritematoso. Una lesione attiva mostra una marcatica vacuolizzazione basale, con necrosi dei cheratinociti (freccia) che forma un corpo eosinofilo (corpo apoptotico/fibrillare/colloide) circondato da linfociti (satellitosi).

Lichen Planus Il Lichen Planus e’ una reazione di ipersensibilita’ che presenta un importante infiltrato linfocitario nella giunzione dermo-epidermica. L’eziologia e’ sconosciuta. Sembra comunque che nella patogenesi del LP sia importante un meccanismo di tipo immunologico.

Meccanismi patogenetici del Lichen Planus. La malattia e’ scatenata da un danno dell’epidermide. Questo danno fa si’ che alcune cellule dell’epidermide vengano riconosciute come “estranee”. Gli antigeni di queste cellule sono metabolizzati dalle cellule di Langerhans. Gli antigeni processati inducono la proliferazione dei linfociti e l’attivazione dei macrofagi. I macrofagi, insieme ai linfociti T, causano la necrosi delle cellule basali con conseguente proliferazione dell’epidermide e formazione di corpi fibrillari.

Il Lichen Planus e’ un’eruzione cutanea cronica caratterizzata da papule piane, violacee, poste di solito sullae superfici flessorie dei polsi (A). Placche o strie biancastre possono anche presentarsi sulla mucosa orale (B). B

Da un punto di vista istologico, il LP mostra un’ipercheratosi compatta, iperplasia dell’epidermide e ipergranulosi a cuneo (A). Lo strato granuloso e’ ispessito. Lo strato basale e’ distrutto da un infiltrato linfocitario a banda riccamente cellulato. I linfociti sono principalmente del fenotipo helper/inducer. I cunei di cheratinociti appuntiti (“a dente di sega”) si addentrano nell’infiltrato infiammatorio. La sede del danno cellulare e’ la giunzione dermo- epidermica. Frammisti all’infiltrato sono presenti di solito globuli eosinofili fibrillari che rappresentano cheratinociti apoptotici (B). Questi corpi si chiamano in vario modo (apoptotici, colloidi, Civatte o corpi fibrillari). Le fibrille presenti all’interno dei corpi apoptotici sono filamenti di cheratina.

Orticaria ed Angioedema (SOA) L’orticaria e l’angioedema sono reazioni di ipersensibilita’ di I tipo (IgE-dipendenti o anafilattiche) scatenate dalla degranulazione dei mastociti sensibilizzati nei confronti di un antigene specifico. L’orticaria e’ caratterizzata da papule rilevate, pallide, a margini netti, pruriginose e che compaiono e scompaiono nel volgere di alcune ore. Le lesioni rispecchiano un edema della porzione superficiale del derma. L’angioedema indica una condizione in cui l’edema interessa il derma profondo o il tessuto sottocutaneo causando un rigonfiamento ovoidale.

Orticaria

Angioedema del labbro superiore

Angioedema

Orticaria ed Angioedema Il dermatografismo e’ una reazione cutanea lineare con un colore viola intenso causata da un minimo sfregamento della cute. Si osserva in circa il 4% della popolazione e rispecchia una esagerata risposta immunitaria IgE- dipendente. E’ possibile scrivere sulla pelle di questi pazienti creando una reazione cutanea sotto forma di parole leggibili.

Dermografismo

Classificazione patogenetica dell’orticaria 1- IgE dipendente: sensibilizzazione verso allergeni specifici ( cibi, farmaci, veleno di imenotteri, farmaci, elminti, pollini) Fisica: dermografismo, da freddo, solare, colinergica, vibratoria Complemento-mediata: vasculite, malattia da siero, reazione a trasfusione (deficit di IgA), angioedema ereditario e acquisito Non immunologica: sostanze rilascianti mediatori (oppiacei, mdc ), FANS Idiopatica

SOA: Apparentemente primitive (1) 1). DA FARMACI: Acido acetilsalicilico ed antiflogistici non steroidei Antibiotici (penicillina, cefalosporine, etc.) Chemioterapici (sulfamidici, etc.) Mezzi di contrasto iodati Emoderivati e sostituti del plasma Farmaci attivi sul sistema nervoso (morfina, curarina, miorilassanti, anestetici generali e locali, psicofarmaci Polipeptidi (ACTH, corticotropine sintetiche, insulina, Enzimi proteolitici (tripsina, chimotripsina, etc.) Contraccettivi orali 2). DA ALIMENTI: Latte e derivati, uova, cioccolato e cacao Frutta (fragole, banane, frutti in guscio, etc.) Frutti di mare e crostacei, formaggi fermentati

SOA: Apparentemente primitive (1) 3). Da ADDITIVI ALIMENTARI: Giallo di tartrazina (E102), sodio metabisolfito, benzoato di sodio, salicilato di sodio, etc. 4). Da VELENI E SECRETI ANIMALI: Veleni di Imenotteri e altri insetti, veleni di serpenti 5). Da SOSTANZE DA CONTATTO: Farmaci per uso topico, sost. chimiche, cosmetici Derivati animali o prodotti vegetali

SOA: Apparentemente primitive (1) 6). ORTICARIA FISICA: Da esercizio fisico, meccanica, da freddo Da radiazioni luminose Da compressione o da decompressione Da vibrazioni, da acqua, colinergica 7. Orticaria psicogena 8. Orticaria idiopatica

SOA: Secondarie ed Ereditarie (1) FORME SECONDARIE AD ALTRE AFFEZIONI 1.Infestazioni (da giardie, ossiuri, ascaridi, etc.) 2.Infezioni: virali, batteriche, micotiche 3.Malattie autoimmuni (LES, altre connettiviti, etc.) 4.Malattie neoplastiche 5.Malattia da siero, Crioglobulinemia FORME CONGENITE 1.Angioedema ereditario 2.Angioedema ereditario associato ad amiloidosi 3.Angioedema vibratorio familiare 4.Orticaria familiare da agenti fisici (freddo, caldo, radiazioni luminose)

Vasculite cutanea necrotizzante (CNV) La vasculite cutanea necrotizzante si presenta come una “porpora palpabile” ed e’ stata anche denominata vasculite cutanea allergica, vasculite leucocitoclassica, e angiote da ipersensibilita’.

Nella CNV gli immunocomplessi circolanti si depositano nella parete dei vasi, verosimilmente in aree danneggiate, alle biforcazioni vascolari dove la turbolenza e’ maggiore, o dove la circolazione venosa e’ rallentata come negli arti inferiori. Il fattore C5a del complemento che viene prodotto richiama neutrofili, i quali a loro volta degranulano e rilasciano enzimi lisosomiali che determinano un danno all’endotelio e la deposizione di fibrina.

La CNV e’ caratterizzata da papule purpuree, che sono lesioni rosse, palpabili, di 2-4 mm di asse maggiore, che non cambiano colore alla pressione (A). Le lesioni della CNV mostrano vasi ostruiti da un infiltrato di neutrofili. Le cellule endoteliali sono difficili da vedere e il danno vascolare e’ evidenziato dalla deposizione di fibrina e dalla fuoriuscita di eritrociti (frecce). Anche molti neutrofili sono danneggiati e residuano una polvere nucleare, un fenomeno denominato leucocitoclasia (B).