Diagnosi di malattia attiva Esami radiologici – il sospetto iniziale di TB è spesso basato su anomalie radiografiche in soggetti con sintomi respiratori – quadro classico: coinvolgimento dei lobi superioricoinvolgimento dei lobi superiori infiltrati e caverneinfiltrati e caverne In realtà la TB può presentarsi persino con radiogrammi negativi Diagnosi Van Dyck P. et al. Eur Radiol 2003

Diagnosi di malattia attiva Microscopia diretta – diagnosi presuntiva bacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionalebacilli acido-resistenti (AAR) all’esame tradizionale Ziehl Neelsen - Auramina-RodaminaZiehl Neelsen - Auramina-Rodamina la presenza di micobatteri all’esame diretto dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il segno della massima infettivitàla presenza di micobatteri all’esame diretto dell’espettorato, del lavaggio gastrico o del BAL è il segno della massima infettività Diagnosi Esame colturale – diagnosi definitiva necessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescitanecessarie 4/8 settimane prima di poter rilevare la crescita l’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 2/3 settimane il tempo necessariol’uso di terreni liquidi con rilevatore radiometrico di crescita può ridurre a 2/3 settimane il tempo necessario Campioni diagnostici: espettorato, frammenti di tessuto… Sebbene le linee guida raccomandino l’analisi di tre campioni raccolti in giorni diversi, recenti studi negano che il secondo e il terzo esame aumentino la sensibilità diagnostica. Leonard M.K. et al. Am J Infect Control 2005 Eichbaum Q. et al. Am J Clin Pathol 2002

Diagnosi di malattia attiva Amplificazione degli acidi nucleici – può permettere la diagnosi in poche ore – bassa sensibilità (maggiore dell’esame diretto, minore del colturale) – alti costi – oggi possono trovare utilità in: soggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma di malattiasoggetti con AAR all’esame diretto, per la conferma di malattia soggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionatisoggetti negativi all’esame diretto, in casi selezionati Diagnosi Vernet G. et al. J Appl Microbiol 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 Test di sensibilità ai farmaci – inizialmente isoniazide, rifampicina ed etambutolo – se vengono rilevate resistenze o se il paziente non risponde alla terapia è necessario testare anche altri antibiotici – tempi richiesti: 3/8 settimane – iniziano ad essere disponibili test molecolari per l’identifica- zione rapida delle resistenze (es. PCR per mutazioni su rpoB)

Diagnosi di infezione latente Test cutaneo con PPD – utilizzato nello screening di LTBI limitata sensibilità e specificità per la TB – iniezione intradermica di PPD (mix di antigeni di MTB) Diagnosi Cut-off di positività per gruppi di rischio ≥ 5 mm≥ 10 mm≥ 15 mm - HIV positivi - contatti recenti di TB - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppressi - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti ev - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi… - soggetti senza fattori di rischio papula –il soggetto che ha immunità specifica produce una papula (lettura dopo h) – si misura l’infiltrato, non l’eritema American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000

–malattie degli organi linfoidi (HD, linfomi…) –età (neonati, anziani) –infezione di MTB recente –stress (chirurgia, GVHD…) legati alla tubercolina –improprio stoccaggio, diluizione… legati alla somministrazione –quantità insufficiente di antigene somministrato –ritardo dopo la preparazione della siringa legati alla lettura –inesperienza del lettore –errori consci o inconsci legati al soggetto testato –infezioni –disturbi metabolici –fattori nutrizionali –farmaci (corticosteroidi, agenti immunosoppressivi…) legati a cross-reazione con altri micobatteri legati a vaccinazione con BCG effetto booster legati alla somministrazione legati alla lettura Diagnosi di infezione latente – falsi positivi Diagnosi – falsi negativi Heubner R.E. et al. Clin Infect Dis 1993 Test cutaneo con PPD

Diagnosi di infezione latente Test basati su IFN-gamma in vitroIFN- gamma Test in vitro che misurano l’IFN- gamma rilasciato dai linfociti T in risposta ad antigeni tubercolari. ESAT-6 e CFP-10, specifici per MTB ed assenti nel BCG Per la stimolazione vengono utilizzati gli antigeni ESAT-6 e CFP-10, specifici per MTB ed assenti nel BCG Diagnosi QuantiFERON-TB Gold ® :QuantiFERON-TB Gold ® : misura la quantità di IFN- gamma prodotto, attraverso tecnica Elisa T-SPOT.TB ® :T-SPOT.TB ® : misura il numero di linfociti T che producono IFN-gamma, attraverso tecnica Elispot Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Confronto tra i test per infezione latente TST QFT TB Gold T-SOT.TB EsecuzioneIn vivoIn vitro Visita di ritornoSìNo Cross reattività (BCG, MOTT) SìNo Effetto boosterSìNo AntigeniPPDESAT-6 e CFP-10 RispostaIpersensibilità ritardata Produzione di IFN- gamma RisultatoInfiltrato cutaneo (diametro in mm) Concentrazione di IFN-gamma Numero di linfociti antigene-specifici Sensibilità -popolazione generale -HIV positivi % % -89% -Nessun dato % -90% Specificità -popolazione generale -HIV positivi -Nessun dato -98% -Nessun dato -92% Diagnosi Pai M. et al. Lancet Infect Dis 2004

Punti critici per il controllo della TB Trattamento preventivo Strategie per il controllo Esposizione a caso contagioso Infezione MTB prolifera nello spazio extracellulare e vengono reclutate cellule infiammatorie Infezione latente Infezione latente MTB controllato dal sistema immunitario per tutto il resto della vita Non infezione i macrofagi alveolari (mφ) uccidono MTB Riattivazione (5% di rischio durante il resto della vita) Vaccinazione antitubercolare TB attiva e sintomatica I soggetti possono trasmettere la malattia ad altri. Senza trattamento, la letalità è del 50% Soggetto sano Trattamento terapeutico

Misure per il controllo della TB Principali misure per il controllo della TB: –trattamento farmacologico e gestione dei pazienti con TB –identificazione, sorveglianza e trattamento dei gruppi ad alto rischio contatti di casi di TB persone con infezione da HIV altri gruppi a rischio –vaccinazione con BCG I ritardi diagnostici contribuiscono ad aumentare i casi di malattia in fase avanzata, con maggiore potenziale di contagio Strategie per il controllo Altet G.M.N. et al. Arch. Broncopneumol 2003 Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, 1998

Vaccinazione con BCG BCG deriva da un ceppo attenuato di M. bovis La vaccinazione routinaria è raccomandata alla nascita nei paesi ad alta prevalenza di TB Bassa efficacia:Bassa efficacia: 0-80% Protezione dei bambini da forme severe (meningiti e miliari) Effetti collaterali (1-10%): ulcerazione locale e linfoadenite Determina positività al TST, che diminuisce col passare degli anni Prevenzione Brewer T.F. Clin Infect Dis 2000

TB attiva 8 milioni di casi all’anno: la punta dell’iceberg Trattamento dell’infezione latente Prevenzione LTBI 2 miliardi di persone: l’epidemia nascosta

Bisogna escludere la presenza di malattia attiva Deve essere mirata a specifici gruppi a rischio di TB –soggetti con infezione tubercolare recente –soggetti ad alto rischio di progressione verso la malattia Trattamento dell’infezione latente Prevenzione Regimi terapeutici studiati Bassa incidenza di effetti collaterali Alta percentuale di pazienti che abbandonano il trattamento prima del suo completamento Ha l’obiettivo di prevenire la progressione da LTBI a TB Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000 FarmacoDurataHIV-HIV+ Isoniazide9 mesiA (II) Isoniazide6 mesiB (I)C (I) Rifamp. - Piraz.2 mesiB (II)A (I) Rifampicina4 mesiB (II)B (III) TST ≥ 5 mmTST ≥ 10 mmTST ≥ 15 mm - HIV positivi - contatti recenti di TB - rx compatibile con TB - trapiantati e immunosoppressi - immigrati di recente da aree ad alta prevalenza - tossicodipendenti ev - residenti e operatori di ambienti a rischio - silicosi, diabete mellito, IRC, leucemie, carcinomi… - soggetti senza fattori di rischio

Prevenzione Identificazione dei casi contagiosi e loro appropriato trattamento Vaccinazione Chemioprofilassi

Vaccinazione Con BCG: bacillo di Calmette-Guerin da ceppo attenuato di M. Bovis Esistono molti vaccini preparati con BCG con diversa efficacia (0-80%) In Italia la vaccinazione con BCG è obbligatoria dal 1970 per alcune categorie di persone cutinegative all’intradermoreazione: –Soggetti di età compresa fra 5 e 15 anni, figli di tubercolotici o abitanti in nuclei familiari di ammalati o ex ammalati di tubercolosi –Figli di personale di assistenza in sanatori –Soldati all’arruolamento –Studenti in medicina al momento dell’iscrizione all’università ? –Addetti agli ospedali, cliniche ed ospedali psichiatrici –Persone tra i 5 e 15 anni che vivono in zone depresse ad alta morbosità Controindicata in pazienti con infezione HIV sintomatica

Chemioprofilassi (terapia della TBC latente) Il test cutaneo alla tubercolina è l’unico mezzo per diagnosticare una TBC latente Il 5% dei soggetti con TBC latente sviluppa la malattia tubercolare attiva entro 2 anni dall’infezione I candidati alla chemioprofilassi vengono identificati sottoponendo a test cutaneo con PPD gli appartenenti a gruppi a rischio elevato ___________________________________________________________ Gruppo a rischio Reazione tubercolina (mm) Infezione HIV 5 Contatti stretti 5 Lesioni fibrotiche al Rx torace 5 Soggetti infettati recentemente 10 Condizioni mediche a rischio elevato* 10 ___________________________________________________________ * diabete, terapia prolungata con corticosteroidi, terapia immunosoppressiva, tossicodipendenza, alcune malattie ematologiche, malattia renale allo stadio terminale

Chemioprofilassi (terapia della TBC latente) La profilassi va somministrata solo dopo aver escluso TBC attiva Isoniazide 300 mg/dì per 9 mesi In alternativa Rifampicina 600 mg/dì per 4 mesi oppure Rifampicina 600 mg/dì + Pirazinamide mg/Kg per 2 mesi

Terapia della TBC Principi generali Somministrare in contemporanea almeno due agenti a cui il microrganismo sia sensibile (si riduce il rischio di resistenze) Trattamento protratto per un lungo periodo (tempo di riproduzione dei micobatteri molto lungo) Spesso l’aderenza a regimi polifarmacologici protratti è scarsa

Farmaci di 1° scelta Isoniazide, rifampicina, pirazinamide, etambutolo, streptomicina Sono dotati di attività battericida e sterilizzatrice Isoniazide E’ il più efficace, meno tossico, meno costoso Posologia –10 mg/kg/dì per os –nell’adulto 300 mg/dì Metabolizzato –a livello epatico, metaboliti eliminati per via renale Effetti collaterali –neuropatie (associare mg /dì di piridossina-B6), convulsioni, atassia, epatotossicità Controindicazioni –Epatopatie

Rifampicina Posologia –600 mg/dì per os Eliminazione –Per via biliare e renale Effetti collaterali –disturbi intestinali, epatotossicità, alterazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia emolitica, leucopenia), nefrite interstiziale, uveite, dismenorrea, s. simil influenzale –I liquidi biologici possono colorarsi di rosso (anche le lenti a contatto) Importanti interazioni farmacologiche –In particolare riduce l’attività di analgesici, ß-bloccanti, glucocorticoidi, ipoglicemizzanti orali, contraccettivi orali, verapamil, warfarin

Pirazinamide Posologia –Bambini mg/Kg/dì per os –Adulti 50 Kg = 2 g/dì; >75 Kg = 2.5 g/dì Metabolizzato –a livello epatico, eliminato per via renale Effetti collaterali –Epatotossicità, disturbi intestinali, fotosensibilizzazione, artralgie, iperuricemia Controindicazioni –Gravidanza

Etambutolo Posologia –20 mg/kg/dì per 2 mesi, poi 15 mg/Kg/dì per os Eliminazione –per via renale Effetti collaterali –Neurite ottica, aumento transaminasi, dermatiti, artralgie, febbre, iperuricemia, reazioni anafilattiche Streptomicina Aminoglicoside, utilizzato come sostituto dell’etambutolo nei casi di M. tuberculosis resistente Non supera la barriera emato-encefalica Posologia –15 mg/Kg/dì i.m. Effetti collaterali (10-20%) –Tossicità sull’VIII n.c., tossicità renale, febbre, vertigini

Farmaci di prima scelta e dosaggi in terapia quotidiana I farmaci attualmente considerati di prima scelta nel trattamento antitubercolare sono: Isoniazide (INI): 5 mg/kg/die (max 300 mg/die) Rifampicina (RMP): mg/kg/die (max 600 mg) Pirazinamide (PZA): 25 mg/kg/die (max 2 g/die) Streptomicina (SM): 15 mg/kg/die (max 1 g/die; se pz. > 65 aa. max 750 mg/die) Etambutolo (ETB): 20 mg/kg/die (max 2 g/die) I

Terapie di 2° linea Da utilizzare per forme farmaco-resistenti o quando i farmaci di prima scelta non possono essere impiegati Rifabutina, chinolonici, capreomicina, amikacina, kanamicina, acido paraminosalicilico (PAS), tiacetazone, etionamide, cicloserina ___________________________________________________________ Cortisone -Uso controverso -Può essere associato in forma miliare, ipertossica, pericarditi, pleuriti, peritoniti, meningiti ___________________________________________________________ Terapia chirurgica -Oggi impiegata raramente II

SCHEMI DI TERAPIA TBC polmonare Fase iniziale – battericida – durata 2 mesi Deve di norma includere 4 farmaci isonizide + rifampicina + pirazinamide + etambutolo (o streptomicina) (etambutolo o streptomicina fino ai risultati dei test di sensibilità) Fase di consolidamento – durata 4 mesi isoniazide + rifampicina Se il paziente è a rischio di deficit vitaminico (alcolismo, denutrizione, gravidanza, HIV, ecc) associare piridossina (10-25 mg/dì) Schemi alternativi isoniazide + rifampicina + pirazinamide per 6 mesi isoniazide + rifampicinaper 9 mesi rifampicina + etambutolo per 12 mesi isoniazide + etambutoloper mesi

TBC extra-polmonare Negli adulti può essere trattata nello stesso modo della localizzazione polmonare con regimi terapeutici di 6-9 mesi TBC in gravidanza -Isoniazide e rifampicina per 9 mesi -L’etambutolo può essere inizialamente impiegato -Evitare pirazinamide e streptomicina -Associare piridossina

Il termine di multiresistenza (MDR) identifica quei bacilli che non sono sensibili (almeno) all’isoniazide ed alla rifampicina La multiresistenza influenza in maniera significativa la gestione e la prognosi Il riscontro di una multiresistenza primaria nel soggetto immunocompetente è evento del tutto infrequente (1%) La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR sono osservati in soggetti già sottoposti a uno o più trattamenti: MDR secondariaMDR secondaria –incongruità terapeutica –mancata compliance del paziente Tubercolosi multiresistente Trattamento della malattia Scarso successo terapeuticoScarso successo terapeutico (in Italia il 40% raggiunge guarigione clinica) Utilizzo di farmaci di seconda linea per lunghi periodi (maggiori effetti collaterali) La gestione dovrebbe essere affidata a centri specializzati American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2003

9.4 Estonia Ivanovo (Russia) Latvia Henan (China) Iran Liaoning (China) Domenican Rep MDR-TB prevalence in new cases: MDR-TB is rampant in the former Soviet Union and China Tomsk (Russia) 13.7 Israel Ivory Coast 4.9 Ecuador 14.2 Kazakhstan 13.2 Uzbekistan Lithuania Ref: DRS Report #3 (in press)

Second-Line Drug Classes for MDR TB Treatment Amikacin, Kanamycin Ciprofloxacin, Ofloxacin Ethionamide, Prothionamide Thioamides PAS Polypeptides Serine analogues Capreomycin WHO. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis Aminoglycosides Fluoroquinolones Cycloserine First line drugs +

XDR_TB Extensively Drug Resistant-Tuberculosis

cause di morteLa TB è ancora oggi una delle principali cause di morte nel mondo diagnosi eziologica di TBLa diagnosi eziologica di TB si basa sull’identificazione dell’agente patogeno in campioni biologici (generalmente espettorato). Peraltro un terzo dei casi rimangono microbiologicamente negativi terapia della malattia attivaLa terapia della malattia attiva prevede schemi terapeutici standardizzati a più farmaci, per aumentare le probabilità di successo e limitare l’insorgenza di forme resistenti infezione tubercolare latenteL’infezione tubercolare latente fin’ora poteva essere dimostrata solo con il test cutaneo alla tubercolina, scarsamente sensibile e specifico. Test in vitro di recente introduzione possono superare i limiti del test cutaneo Key messages trattamento dell’infezione latentePer contenere la diffusione della tubercolosi è fondamentale identificare i soggetti candidati al trattamento dell’infezione latente, soprattutto tra coloro che hanno rischio maggiore di sviluppare la malattia attiva