AIG: definizione Il termine di Artrite idiopatica giovanile (AIG) definisce un insieme eterogeneo di condizioni caratterizzate dalla presenza di un’artrite cronica da causa sconosciuta. L’Artrite Idiopatica Giovanile (AIG o JIA) rappresenta la più comune patologia reumatologica cronica dell’infanzia ed un’importante causa di disabilità a breve e lungo termine. Viene infatti definita come AIG ogni forma di artrite che: insorga prima dei 16 anni duri per più di 6 settimane sia di causa sconosciuta

AIG: gli step diagnostici

AIG: classificazione

Stoll L M, Cron R Q. Treatment of juvenile idiopathic arthritis: a revolution in care. Pediatric rheumatology 2014; 12: 1-13

AIG: eziologia Ipotesi infettiva (in grado di sviluppare artriti acute: rubella, parvoB19, ECHO, coxackie, HBV, CMV, APC, micobacterium, E.coli) Ruolo HLA: teoria degli epitopi condivisi Ruolo delle citochine: IL1, IL6, TNF Lining sinoviale Citochine proinfiammatorie IFN-  IL-1 TNF-  IL-6 Citochine anti-infiammatorie IL-4 IL-10 IL-13 IL-1 ra TGF- 

AIG: eziopatogenesi Prakken B, Albani S, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. The Lancet 2011;

AIG sistemica Febbre che dura da almeno 15 giorni con uno o più dei seguenti sintomi: rash cutaneo linfoadenomegalia generalizzata epatosplenomegalia artrite/ artralgia sierosite

AIG sistemica

AIG sistemica: eziopatogenesi

AIG sistemica: diagnosi differenziale

AIG sistemica Amiloidosi Osteoporosi Inibizione crescita staturale 25% persistenza sintomi sistemici 25% guarigione 50% artrite oligo/pauciarticolare 25% guarigione 25% esiti invalidanti Aumento di: PMN,PLTs, VES, PRC e altri indici di flogosi, C3,C4 e Ig Riduzione di Hb Assenti ANA e FR Piastrinosi e aumento di IgA (se marcati sono fattore prognostico sfavorevole) Possibile alterazione enzimi epatici

AIG oligoarticolare  4 articolazioni coinvolte (nei primi 6 mesi di malattia) LABORATORIO ANA positivi nel 80% poco significativo EVOLUZIONE Evoluzione: persistente o estesa 15% progressione in poliartrite Andamento cronico-ricorrente (no distruzione articolare) CLINICA F>M, < 6 anni Predilige le grandi articolazioni (ginocchio) Artrite asimmetrica Iridociclite cronica (asintomatica)

Uveite L'iridociclite cronica (ICC) è la più frequente manifestazione extra-articolare dell'AIG oligoarticolare ANA positiva. Aspetti clinici peculiari: -asintomatica (uveite con “occhio bianco”) -solitamente bilaterale, -non granulomatosa, -tende a cronicizzare, -sinechiante, -possibile coinvolgimento del segmento posteriore nei casi più gravi, -prevalenza dell'ICC è massima nell'oligoartrite, in particolare nel subset delle femmine in età prescolare con ANA positività.

Uveite screening

Artrite monoarticolare dd Artrite traumatica Artrite settica Artrite tubercolare Osteocondrite luetica Sarcoidosi AIG Artrite da malattia oncoematologica Necrosi asettiche Osteoma osteoide Artropatia emofilica Patologie idiopatiche Acuta: settica da Micoplasma da varicella post-reattiva (Streptococco) emartro (prove emogeniche) Brucella Migrante: Borrelia artrite da RAA Cronica: artrite idiopatica giovanile tubercolosi sarcoidosi Bartonella, Brucella malattia di Lyme altre connettiviti celiachia

AIG poliarticolare Coinvolgimento di più di 4 articolazioni nei primi 6 mesi di malattia

AIG poliarticolare FR positiva  Ragazze adolescenti, F:M 2:1  Poliartrite simmetrica > 5 articolazioni (piccole articolazioni delle mani e dei piedi)  Noduli reumatoidi  Rare manifestazioni extraarticolari  Erosioni precoci  Progressiva  Prognosi severa: A 10 aa dalla diagnosi: anchilosi / distruzione articolare  VES normale o moderatamente elevata  FR presente in almeno due determinazioni (effettuate a distanza di almeno 3 mesi)

AIG poliarticolare FR negativa  F>M, esordio spesso precoce  Insorgenza variabile  Artrite simmetrica predilige mani, polsi, ginocchia, caviglie. Tipico del bambino interessamento anca, gambe, ATM, tenosinovite  Iridociclite cronica frequente nel subset con ANA positivi  Prognosi migliore 10 aa dalla diagnosi: 60% remissione 15% sviluppa distruzione articolare/ anchilosi  VES normale o moderatamente elevata  ANA a titolo significativo in un subset di pazienti

Artrite poliarticolare Artralgie Artrite idiopatica giovanile Reumatismo articolare acuto Altre connettiviti (LES, Dermatomiosite, Sclerodermia) Enterite regionale e colite ulcerosa Febbre familiare mediterranea Psoriasi Allergia a farmaci Ipogammaglobulinemia Dismetabolismi

Artrite entesite

 M> 6 anni  Articolazioni degli AI (ginocchio, TT, anca)  Artrite asimmetrica  Entesite  Iridociclite acuta  Possibile evoluzione in spondilite anchilosante  Indici di flogosi elevati  ANA generalmenti assenti  HLA B27 presente

Artrite psoriasica

 Artrite asimmetrica  Rash tipico  Familiarità per psoriasi nei parenti di I grado  Dattilite  Indici di flogosi elevati  ANA spesso positivi  HLA B27 può essere presente

Sindrome da attivazione macrofagica La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) o sindrome emofagocitica, è una rara ma temibile complicanza dell’AIG Sistemica. Va sospettata in ogni paziente che presenti un viraggio del quadro clinico con febbre elevata persistente, linfoadenopatie, epato-splenomegalia, ipertransaminasemia, (pan)citopenia, iperferritinemia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, coagulopatia e, in molti casi, manifestazioni neurologiche.

AIG: fattori prognostici negativi Piastrinosi (>600000/mm3) Persistenza sintomi sistemici Anemia grave (Hb <10g/dl) Leucocitosi (>12000/mm3) Ipergammaglobulinemia Indici di flogosi molto elevati, in maniera rapida Presenza di HLA DR4 Positività del FR Andamento continuo nelle forme pauciarticolari

AIG: fattori prognostici negativi Artrite sistemica attiva a 6 mesi dall’esordio Esordio o evoluzione verso la forma polòiarticolare Sesso femminile Positività del Fattore Reumatoide Persistenza di stiffness mattutina Tenosinovite Noduli sottocutanei Anticorpi anti-nucleo positivi Precoce coinvolgimento delle piccole articolazioni di mani e piedi Rapida comparsa di erosioni Estensione della forma pauciarticolare

AIG: criteri remissione Un paziente viene classificato in malattia inattiva quando: -non presenta alcuna articolazione con artrite attiva, -non ha manifestazioni sistemiche attive in caso di artrite sistemica -non ha uveite attiva, -gli indici di flogosi sono normali -la valutazione globale del medico dell'attività di malattia su VAS indica assenza di attività di malattia -Rigidità mattutina <15 minuti I criteri per malattia inattiva sono mantenuti per almeno 6 mesi mentre il paziente è in terapia. I criteri per malattia inattiva sono mantenuti per almeno 12 mesi dopo la sospensione della terapia.

AIG terapia Ridurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali Prevenire e ridurre i danni legati a manifestazioni extrarticolari (come l’iridociclite) Minimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della famiglia Minimizzare la tossicità da farmaci Trattamento farmacologico Trattamento ortopedico Trattamento riabilitativo Trattamento dell’iridociclite cronica

AIG terapia farmacologica

T.K. Kvien, et al. Naproxen and acetylsalicylic acid in the treatment of pauciarticular and polyarticular juvenile rheumatoid arthritis. Assessment of tolerance and efficacy in a single-centre 24-week double-blind parallel study. Scand. J. Rheumatol. 1984;13: E.H. Giannini, et al. Ibuprofen suspension in the treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J. Pediatr. 1990;117: I. Foeldvari, et al. A prospective study comparing celecoxib with naproxen in children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2009;36: Dueckers G, et al. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol. 2012;142: Nelle forme oligo/poliarticolari: Naprossene: mg/kg in due somministrazioni Ibuprofene: mg/kg in tre somministrazioni Celecoxib non è registrato, in Italia per uso pediatrico. Nelle forme sistemiche: Indometacina: 1-3 mg/kg in tre somministrazioni FANS efficacia  Quando occorre considerare un FANS inefficace?  L’efficacia di un FANS si registra almeno dopo 4-5 settimane (meglio 8)  Quando associare un farmaco di fondo?  Nei soggetti a rischio per un’evoluzione sfavorevole molto precoce  In forme poliarticolari di tipo 2

FANS dosaggi

FANS monitoraggio Emocromo con formula Funzionalità epatica e renale Esame delle urine Prima della terapia Ogni 4-6 mesi se uso continuativo Monitoraggio clinico: dolore epigastrico, dispepsia sanguinamenti GI infezione da VZV Sempre! Se aumento di AST o ALT <2 volte il normale: ripetere a breve Se aumento di AST o ALT >2 volte il normale o persistente: interrompere la terapia Se segni di disfunzione renale: interrompere la terapia Associare gastroprotettore Sospendere in caso di sintomi GI persistenti Sospendere in caso di infezione da VZV manifesta o sospetta Una volta all’anno se uso discontinuo Beukelman T, et al American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:465-82

Artrocentesi L’artrocentesi e iniezione intra-articolare di corticosteroidi vengono praticate in narcosi (ketamina) nei bambini di età inferiore ai 4 anni in caso di articolazioni in cui la manovra è dolorosa (ad es.: polso, caviglia) Prima della procedura viene applicato un anestetico locale (lidocaina-prilocaina, Emla) Dopo l’aspirazione di eventuale liquido (artrocentesi) viene iniettato il cortisonico Dopo la procedura l’articolazione dovrà essere tenuta a riposo per 2-3 giorni senza eccessive sollecitazioni (partita di pallone, salti, corsa di lunga durata…) È necessario un controllo medico dopo 2-3 giorni per controllare che l’articolazione non presenti segni di infezione. La necrosi del tessuto adiposo sottocutaneo è il più frequente effetto collaterale dell’iniezione IA di corticosteroidi; è più frequente con l’utilizzo di triamcinolone esacetonide; si verifica in circa il 2% delle procedure L’assorbimento sistemico dei corticosteroidi iniettati per via intra-articolare è limitato Con l’utilizzo di procedure sterili standard il rischio di infezione è minimo

Terapia steroidea J.R. Kirwan. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N. Engl. J. Med. 1995;333,142–6 Dueckers G, et al. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol. 2012;142: F. Zulian, et al. Triamcinolone acetonide and hexacetonide intra- articular treatment of symmetrical joints in juvenile idiopathic arthritis: a double-blind trial. Rheumatology (Oxford). 2004;43:1288–91 Forma sistemica: Pleuropericarditi Vasculiti Sindrome da attivazione macrofagica Febbre refrattaria ad altre terapie Forme poliarticolari e sistemiche: Controllo delle artriti Ponte terapeutico tra 2 fans Forme pauciarticolari: Iniezioni intraarticolari (casi gravi) Uveiti resistenti a terapia locale

DMARDs

Giannini EH, et al. Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A.–U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children’s Study Group. N Engl J Med. 1992;326:1043–9 Takken T, et al. Methotrexate for treating juvenile idiopathic arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2001;4:CD003129K Ruperto N, et al. A randomized trial of Methotrexate in medium versus higher doses in children with juvenile idiopathic arthritis who failed on standard dose. In: 2002 EULAR Meeting Stockholm, Abstract Nr Dueckers G, et al. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis. Clin Immunol. 2012;142: La dose usuale di MTX è di mg/m 2 per via orale o sottocutanea UNA VOLTA A SETTIMANA Fra il 1997 e il 2001 l’FDA ha registrato 156 casi di ADR da metotrexate, di cui 106 sono state riconosciute come errori di gestione della terapia; di queste 25 hanno portato al decesso del paziente. La maggior parte degli errori riportati (52%) sono stati causati da sovradosaggio, il più delle volte (32 casi) per assunzione giornaliera del farmaco anziché settimanale. MTX efficacia

La biodisponibilità del MTX somministrato per via orale e sottocutanea è la stessa fino a dosi di 15 mg/m 2. Per dosi superiori si raccomanda la somministrazione SC In caso di effetti collaterali GI (nausea, vomito) risulta indicata l’assunzione di acido folico (4 mg 24 ore dopo l’assunzione di MTX) Ortiz Z, et al. The efficacy of folic acid and folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 1998;25:36–43 Wallace CA. The use of methotrexate in childhood rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 1998;41:381–391 La somministrazione di altri farmaci antifolici come il trimetoprim (cotrimossazolo) deve essere evitata O’Dell JR. Methotrexate use in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Cl N Am. 1997;23:779–796 Non vi sono RCT sulla durata della terapia con MTX nell’AIG. Generalmente la terapia viene mantenuta per almeno un anno dalla remissione clinica e laboratoristica Foell D, et al. Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop? Ann Rheum Dis. 2004;63:206-8 MTX efficacia

Emocromo con formula Funzionalità epatica e renale Prima della terapia Dopo 2-4 settimane dall’inizio Ogni 2 mesi Monitoraggio clinico infezioni patologie concomitanti Sempre! Se aumento di AST o ALT <2 volte il normale: ripetere a breve Se aumento di AST o ALT >2 volte il normale: ridurre la dose o sospendere per una somministrazione Se aumento di AST o ALT persistente per >3 volte: interrompere la terapia Se febbre, segni clinici di infezione severa, infezione da VZV: sospendere la somministrazione Dopo 2-4 settimane dall’aumento della dose Beukelman T, et al American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63: MTX monitoraggio

Terapia: take home message L’uso precoce di corticosteroidi intrarticolare nella forma oligoarticolare è il trattamento di prima scelta Il MTX è il farmaco di prima scelta tra quelli di secondo livello Nei pazienti con forma severa di artrite considerare precocemente l’associazione di più farmaci di secondo livello o l’aggiunta di un anti- TNF

AIG terapia

Farmaci anti TNF-  principio attivo nome commerciale molecolaviaposologia etanerceptEnbrel proteina di fusione del TNFR p75 con Fc-Ig SC 0,4 mg/kg due volte a settimana oppure 0,8 mg/kg una volta a settimana infliximabRemicade anticorpo monoclonale chimerico anti-TNFα EV 3-6 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6, indi ogni 6-8 settimane adalimumabHumira anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-TNFα SC fino a 30 kg: 20 mg sopra i 30 kg: 40 mg ogni due settimane golimumabSimponi anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-TNFαSC50 mg una volta al mese certolizumab-pegolCimzia frammento di anticorpo monoclonale umanizzato anti- TNFα coniugato con polietilenglicole (PEG) SC 400 mg ogni due settimane per tre somministrazioni, indi 200 mg ogni due settimane

Farmaci anti TNF-  : indicazioni e approvazioni principio attivo nome commerciale EMEAAIFA etanerceptEnbrel Artrite reumatoide (>18 anni) AIG poliarticolare (>2 anni) Spondilite anchilosante (>18 anni) Artrite psoriasica (>18 anni) Psoriasi (>6 anni) idem infliximabRemicade Artrite reumatoide (>18 anni) Malattie infiammatorie croniche intestinali (>6 anni) Spondilite anchilosante (>18 anni) Artrite psoriasica (>18 anni) Psoriasi (>18 anni) idem + uveite severa refrattaria correlata ad AIG (sec. det. 29/01/07) adalimumabHumira Artrite reumatoide (>18 anni) AIG poliarticolare (>4 anni) Malattie infiammatorie croniche intestinali (>18 anni) Spondilite anchilosante (>18 anni) Artrite psoriasica (>18 anni) Psoriasi (>18 anni) idem + uveite severa refrattaria correlata ad AIG dopo fallimento di infliximab (sec. det. 29/01/07) golimumabSimponi Artrite reumatoide (>18 anni) Spondilite anchilosante (>18 anni) Artrite psoriasica (>18 anni) idem certolizumab-pegolCimziaArtrite reumatoide (>18 anni)idem

Anti IL-1 e IL-6 principio attivo nome commerciale molecolaviaposologia anakinraKineret Antagonista ricombinate di IL-1R SC 1-2 mg/kg una volta al giorno canakinumabIlaris anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-IL-1 SC fino ai 40 kg: 2 mg/kg sopra il 40 kg: 150 mg ogni otto settimane tocilizumabRoactemra anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante anti-IL-6 EV 8 mg/kg una volta al mese

Anti IL-1 e IL-6: indicazioni e approvazioni principio attivo nome commerciale EMEAAIFA anakinraKineretArtrite reumatoide (>18 anni)idem canakinumabIlaris Criopirinopatie (>4 anni e >15 kg di peso) idem tocilizumabRoactemra Artrite reumatoide (>18 anni) AIG sistemica (>2 anni) non ancora recepita l’indicazione per AIG sistemica

Abatacept principio attivo nome commerciale molecolaviaposologia abataceptOrencia Proteina di fusione del dominio extracellulare di CTLA-4 con Fc-Ig EV 10 mg/kg alle settimane 0, 2 e 4, indi una volta al mese principio attivo nome commerciale EMEAAIFA abataceptOrencia Artrite reumatoide (>18 anni) AIG poliarticolare (>2 anni) Idem (dopo fallimento di almeno un farmaco anti- TNFα)

AIG sistemica: terapia

Farmaci e vaccinazioni

Cortisonici a basse dosi Cortisonici ad alte dosi 1 MTX a basse dosi MTX ad alte dosi 2 Modificatori di risposta biologica 3 DTPnon controindicato HBV non controindicato valutare fattori di rischio non controindicato valutare fattori di rischio non controindicato valutare fattori di rischio non controindicato valutare fattori di rischio non controindicato valutare fattori di rischio MPR non controindicato valutare il singolo caso controindicato non controindicato valutare il singolo caso controindicato VZV non controindicato valutare il singolo caso controindicato non controindicato valutare il singolo caso controindicato pneumococco non controindicato (coniugato) raccomandato (coniugato) prima della terapia non controindicato (coniugato) raccomandato (coniugato) prima della terapia raccomandato (coniugato) prima della terapia meningococconon controindicato raccomandato prima della terapia non controindicato raccomandato prima della terapia raccomandato prima della terapia HPV non controindicato secondo calendario non controindicato secondo calendario non controindicato secondo calendario non controindicato secondo calendario non controindicato secondo calendario influenzaraccomandato 1 cortisonici ad alte dosi: > 2 mg/kg o >20 mg/die per almeno due settimane 2 MTX ad alte dosi: >15 mg/m 2 a settimana 3 etanercept, adalimumab, infliximab, anakinra, canakinumab, tocilizumab, abatacept Farmaci e vaccinazioni

Fisioterapia e terapia occupazionale Strumenti essenziali per il miglioramento della motilità e della forza muscolare delle articolazioni interessate e per ripristinare e mantenere le capacità funzionali del paziente I bambini possono di norma continuare le loro comuni attività, evitando solo quelle che possono causare sovraffaticamento e dolore alle articolazioni L’applicazione notturna di stecche per le ginocchia e i polsi può aiutare a prevenire e correggere le deformità

Ruolo della fisioterapia