CASO CLINICO Ipertensione polmonare persistente in neonato prematuro di basso peso alla nascita da gravidanza complicata da PPROM

CASO CLINICO DESCRIZIONE Neonata alla 28a settimana di gestazione nata per via vaginale da una primi gravida di 34 anni. Gravidanza complicata da rottura prematura prolungata delle membrane amniotiche (PPROM) dalla 20esima settimana. TORCH materno: IgG pos. per Cytomegalovirus e Rubella, IgG neg. per Toxoplasma e HSV 1 , IgM neg. (gravidanza e alla nascita) Peso alla nascita: 1072 grammi. Ventilazione PPV con pallone e maschera in sala parto Apgar score: 4, 8 e 9 al 1’, 5’ e 10’.

CASO CLINICO DESCRIZIONE Trasferita in terapia intensiva neonatale con supporto respiratorio (nCPAP) applicato mediante mascherina facciale. Concentrazione di ossigeno inspirato (FiO2) ~ 0.3. Saturazione di ossigeno preduttale (SpO2) ~ 90 %.

CASO CLINICO DESCRIZIONE Dopo circa 30’: aumentati lavoro respiratorio e FiO2 (1.0). EGA:acidosi mista,lattacidemia aumentata Rx torace: quadro compatibile con malattia da membrane jaline (microgranulia diffusa bilaterale).

CASO CLINICO DESCRIZIONE Intubazione via oro-tracheale (Portex, 3 mm diametro) Somministrati 200 mg/kg di Surfattante naturale (Curosurf). Ventilazione convenzionale (SIPPV)

CASO CLINICO DESCRIZIONE Petecchie diffuse Sanguinamento da sedi multiple (punti di prelievo, aspirato tracheale e gastrico, ematuria) Ipotensione arteriosa

CASO CLINICO DESCRIZIONE Indagini di laboratorio: - Proteina C-reattiva sierica elevata (39 mg/L - valori normali ≤ 8 mg/L); - Prolungamento tempi della coagulazione (PT = 50% - range: 70 - 100 %; PTT = 48.9 " - range: 26.7–38 "); - Piastrinopenia (20 x109/L - range: 150-300 x109/L); - D-dimero plasmatico elevato (1589 ng/mL - range: 0-255 ng/mL).

CASO CLINICO DESCRIZIONE Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro (ampicillina plus tobramicina) Emoderivati: trasfusioni multiple di PFC e PLTc

CASO CLINICO DESCRIZIONE Dopo un iniziale transitorio miglioramento → aumento delle richieste di ossigeno (FiO2 = 1.0), nonostante l’incremento della ventilazione. Shift ad HFOV (rescue) Trial terapeutico con iNO (20 ppm) nel sospetto di concomitante Ipertensione polmonare del neonato (PPHN).

pO2, PGI2, NO → Vasocostrizione Circolazione fetale pO2, PGI2, NO → Vasocostrizione Transizione alla circolazione neonatale Ventilazione Incremento del flusso ematico polmonare ↓ Stimolazione NOS e COX e rilascio NO e PGI2 Caduta delle resistenze vascolari polmonari 10

Shunt dx-sn ipotensione disfunzione Shunt dx-sn Insuff. tricuspide L’ipertensione polmonare persistente del neonato (PPHN) è una grave condizione patologica caratterizzata da insufficienza respiratoria ipossiemica con shunt destrosinistro attraverso le comunicazioni fetali (dotto arterioso e/o forame ovale), a causa delle elevate pressioni nel distretto vascolare polmonare rispetto a quello sistemico. L’ipossiemia e l’acidosi che ne derivano tendono a perpetrare un circolo vizioso il cui risultato finale è l’ulteriore incremento delle resistenze vascolari polmonari. Questa patologia è stata descritta per la prima volta come persistenza della circolazione fetale, [1] consistendo in un disordine della normale transizione dalla circolazione fetale (a elevate pressioni polmonari) alla circolazione neonatale, dove la caduta delle pressioni polmonari, l’aumento del ritorno venoso polmonare e l’aumento delle resistenze periferiche normalmente conducono alla chiusura del forame ovale e all’inversione dello shunt a livello del dotto arterioso. Clinicamente si riscontra una desaturazione di grado variabile(sat.preduttale più elevata della postduttale), cianosi, soffio olosistolico in regione xifoidea da rigurgito della tricuspide, all’RX torace cardiomegalia di grado variabile con ridotta vascolarizzazione polmonare. In generale disfunzione miocardica con aumento della pressione telediastolica del ventricolo dx per alte pressioni polmonari, che si ripercuote sull’atrio dx con inversione dello shunt della fossa ovale. In più lo shunt dx-sn a livello del DA riduce il ritorno venoso all’atrio sn, che insieme alla disfunzione del ventricolo sn ( dovuta a relativa ischemia subendocardica, fenomeno dell’interdipendenza ventricolare) provoca ipotensione sistemica. Aumento della pressione telediastolica 11

PPHN : 0,2% nati vivi a termine 10% dei neonati con insuff PPHN : 0,2% nati vivi a termine 10% dei neonati con insuff. respiratoria Condizioni cliniche che predispongono alla PPHN Infezione da GBS MAS Asfissia perinatale Polmoniti/sepsi RDS (nel neonato a termine e nel pretermine) e TTN Idiopatica (black lung) Uso in gravidanza e di FANS (inibitori delle PG) Ipossia cronica Corionamniotite CDH PPROM con +/- oligoidramnios Anomalie di sviluppo del polmone Anomalie cardiovascolari: cardiopatie congenite, anomalie artero-venose Farmaci antidepressivi in gravidanza : inibitori del reuptake della serotonina BPD Giallo: MALADATTAMENTO ostruzione delle vie aeree che causa ipossia, la produzione di endotossine con acidosi hanno un’azione vasocostrittrice impedendo la fisiologica vasodilatazione del circolo polmonare (endotelina, trombossano) Arancio: ALTERATO SVILUPPO DEL LETTO VASCOLARE POLMONARE precoce ed eccessiva muscolarizzazione delle arteriole con aumento dello spessore della tonoca media anche delle arteriole intracinari, alterazioni dell’endotelio con alterata produzione e regolazione dai parte dei modulatori del tono vascolare Rosso: RIDOTTO SVILUPPO DEL LETTO VASCOLARE POLMONARE riduzione anatomica del letto vascolare polmonare, riduzione del flusso ematico polmonare, anomala ipertrofia della muscolare delle arteriole polmonari. 12

Fisiopatologia: genesi polifattoriale Fattore/i responsabili della mancata vasodilatazione polmonare Organi bersaglio: endotelio vascolare, cellule muscolari lisce dei vasi polmonari Alterato equilibrio tra fattori ad azione vasocostrittrice (ET-1) e quelli ad azione vasodilatatrice (NO e PGI2) Molto probabilmente la sua genesi è polifattoriale ma la natura del difetto principale è ancora incerta e non è stato individuato un singolo fattore responsabile dell’inizio della vasodilatazione polmonare post-natale, né si può affermare con certezza se l’endotelio o le cellule muscolari lisce dei vasi polmonari siano il primo bersaglio. Tuttavia, perché avvenga una corretta transizione dalla circolazione fetale a quella neonatale è necessario che vi sia un equilibrio tra mediatori ad azione vasocostrittrice (endotelina - ET-1) e quelli ad azione vasodilatatrice (ossido nitrico - NO; prostaglandina I2 - PGI2). 13

Vasi Polmonari VASOCOSTRITTORI VASODILATATORI (Mantengono elevate le PVR fetali) Norepinefrina Stimolazione A-adrenergica Ipossia Endotelina Trombossani Leukotrieni Platelet activating factor PGF2a VASODILATATORI (Riducono le PVR durante la fase di transizione) PGI2, PGD2, PGE2 Ossido nitrico cGMP c AMP Ossigeno Adenosina Bradikinina 14

Prematuro con PPHN Basso score di Apgar Oligoidramnios Ipoplasia polmonare Elevato rischio di mortalità Infezioni polmonari Sepsi Grave insufficienza respiratoria dovuta all’ipoplasia polmonare Aumento delle resistenze vascolari polmonari Inoltre il basso peso alla nascita, l’emmorragia intraventricolare grave e il sesso maschile nei pretermine con PPHN sono significativamente associati a morte. 15

CASO CLINICO DESCRIZIONE A 24 h di vita: FiO2 = 0.9; SpO2 ~ 80%; OI = 18. Ecocardiogramma: - Normale morfologia cardiaca; - IT→ pressione arteriosa polmonare stimata sovra-sistemica (PP = 67 vs. PAS = 42 mm Hg); - Shunt destro-sinistro a livello del DA; - Adeguata performance ventricolare sinistra.

CASO CLINICO DESCRIZIONE Continua iNO. Infusione endovenosa continua di prostaciclina (azione vasodilatatrice selettiva distretto polmonare) Inotropi (Dobutamina e Dopamina)

CASO CLINICO DESCRIZIONE Tuttavia, nelle successive 48 ore la piccola ha continuato a presentare elevate richieste di ossigeno (FiO2 fino a 0.8), con erratiche e prolungate cadute della SpO2, rispondenti solo all’ulteriore incremento del supporto inotropo. Rx torace invariato=microgranulia diffusa bilaterale

CASO CLINICO DESCRIZIONE A 48 ore Esami colturali prelevati all’ingresso (sangue,aspirato tracheale,aspirato gastrico e tampone oculare):positivi per Escherichia coli Ampicillina resistente Sospesa Ampicillina e intraprende Carbapenemico (Meropenem).

CASO CLINICO DESCRIZIONE Antibiogramma Escherichi coli: resistente ad Ampicillina. Sospende Ampicillina e introduce Meropenem Immunoglobuline iperimmuni arricchite con IgM (Pentaglobine ®)

SEPSI NEONATALE DEFINIZIONE Sindrome clinica caratterizzata da segni sistemici di infezione e dalla concomitante presenza di un microrganismo patogeno nell’emocoltura

SEPSI NEONATALE INCIDENZA 1-8%0 nati vivi 0,4-2,7% nati VLBW Mortalità 5-20%

SEPSI NEONATALE DEFINIZIONE ESORDIO PRECOCE O EARLY ONSET (EOS) Prime 72 h o prima settimana di vita ESORDIO TARDIVO O LATE ONSET (LOS) Dopo prime 72 h o dopo prima settimana di vita ESORDIO MOLTO TARDIVO O LATE-LATE ONSET (LLOS) Dopo terzo mese di vita nei neonati ricoverati in TIN

SEPSI NEONATALE PATOGENESI VERTICALE Per via transplacentare Per via ascendente (lesione delle membrane) Durante il passaggio nel canale del parto ORIZZONTALE Dal personale di assistenza Dalle attrezzature terapeutiche

SEPSI NEONATALE Eziologia EOS Streptococco gruppo B Escherichia Coli Streptococco viridans Enterococchi Staphylococcus aureus Streptococco gruppoD Pseudomonas aeruginosa LOS Staphylococcus coag. neg. Staphylococcus areus Candida albicans Escherichia coli Klebsiella Streptococco gruppo B Enterococcchi Pseudomonas a.

FATTORI DI RISCHIO MATERNI Livello socio-economico basso Razza nera Colonizzazione batterica Corioamnosite Presenza focolai settici PROM Impiego elettrodi fetali

FATTORI DI RISCHIO NEONATALI Sesso maschile Prematurità IUGR Asfissia neonatale Galattosemia Necessità di terapia intensiva (RDS,malattia metabolica…)

FATTORI DI RISCHIO PROM (> 18h) Precoci Febbre intraparto (>38°C) Leucocitosi materna Tachicardia Fetale (>180 bpm) Ipossia intrapartum Prematurità (<37 sett.) Deficit immunologico neonatale Anomalie congenite Scarse norme igieniche Tardivi Procedure diagnostiche invasive Procedure terapeutiche invasive Nutrizione Parenterale Infezioni nosocomiali: degenze prolungate in TIN, tecniche invasive (intubazione, cateterizzazione vasi centrali, NP con lipidi)

Neonato: soggetto immunodeficiente Immunità cellulare Ridotta attività linfociti helper Aumentata attività suppressor Ridotta attività del complemento Ridotta produzione di citochine Deficit citotossicità naturale Immunità umorale Scarsa risposta a stimoli antigenici IgG acquisite nelle ultime 6 sett. (bassi livelli nel pretermine) Carenza di IgM e IgA

Neonato: difese di superficie Barriera cutanea e mucose ↓spessore e ↑permeabilità (strato corneo più sottile e meno compatto) ↓efficacia (alcalinità della cute, riduzione della produzione degli acidi grassi) Carenza di IgA secretorie

MANIFESTAZIONI CLINICHE Generali Cute marezzata, grigiastra, malperfusa ↑ T refill capillare (>2-3 sec.) Ridotta motilità spontanea Letargia Suzione ipovalida con disturbi di alimenta zione Febbre, Ipotermia

MANIFESTAZIONI CLINICHE Apparato respiratorio Tachipnea, apnea Gemito espiratorio Rientramenti diaframmatici, intercostali Cianosi

MANIFESTAZIONI CLINICHE Apparato Cardiovascolare Pallore Tachicardia, bradicardia Ipotensione Edema

MANIFESTAZIONI CLINICHE Apparato Emopoietico Petecchie Emorragie Splenomegalia

MANIFESTAZIONI CLINICHE Apparato Gastrointestinale Distensione addominale Vomito, diarrea Ristagno gastrico Epatomegalia

MANIFESTAZIONI CLINICHE Sistema Nervoso Centrale Ipotonia, ipertonia Tremori, convulsioni Fontanella tesa

MANIFESTAZIONI CLINICHE Segni focali di infezione Meningite Polmonite Infezione vie urinarie Osteomielite Otite, mastoidite

CARATTERISTICHE SEPSI in RAPPORTO all’ESORDIO EOS LOS Insorgenza <7gg >7 gg Complicanze Ost. Spesso presenti Di solito assenti Trasmissione Verticale Vertic./orizz. Decorso Rapido Progressivo Localizzazione Multisistemica Focale Clinica prevalente Polmonite Meningite Mortalità 5-20% 5%

DIAGNOSI: emocromo Leucocitosi (>20.000/mmc) Leucopenia (<5000/mmc) Neutropenia (<1500/mmc) Immaturi/Totali > 0.2 Piastrinopenia(<100.000/mmc) immaturi i neutrofili in cui le connessioni tra i segmenti nucleari sono> di 1/3 dei lobi nucleari

DIAGNOSI: PCR Proteina prodotta dal fegato in risposta a citochine infiammatorie (non attraversa la placenta) Aumenta dopo 6-18h dall’inizio processo infiammatorio Picco dopo 8-60h Specificità >90% Sensibilità 60-75% ↑Sensibilità in caso di dosaggi seriati (>90%) Utile come guida per la durata del trattamento

DIAGNOSI: Citochine Mediatori dell’infiammazione prodotti da linfociti, monociti-macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali IL-6, Procalcitonina markers più precoci della PCR, ma non specifici (non raccomandati)

DIAGNOSI: esami colturali EMOCOLTURA 1 ml di sangue Disinfezione accurata della sede di prelievo Prima della terapia antibiotica Tipizzazione dei ceppi di E. coli (K1) e SGB (III tipo) per l’elevato rischio di meningite LIMITE: tempi lunghi (48-72h)

DIAGNOSI: esami colturali Liquorcoltura: meningite nel 15% delle sepsi Ricerca antigeni solubili E.coli e SGB nel LCR Urinocoltura (non in EOS) Colture di superficie (controverse→colonizzazione) Punta catetere

DIAGNOSI: biologia molecolare PCR (Polymerase Chain Reaction) Rapida (entro 6 ore dal prelievo) Specificità elevata Laboratori specializzati Costo elevato Possibili falsi positivi

DIAGNOSI: esami strumentali Rx torace Ecografia addome Ecografia cerebrale

TERAPIA Antibiotici Immunoterapia Terapia di supporto

Antibiotici Terapia empirica immediata Tipo di infezione (EOS verticale, LOS nosocomiale) Tipo di flora batterica ambientale (sensibilità e resistenze) Sede dell’infezione (capacità di penetrazione tessutale)

Terapia antibiotica EOS Ampicillina (SGB,Lysteria) + Aminoglicoside (E.coli,Gram negativi) Cefalosporina III generazione (se sospetta meningite)

Terapia antibiotica LOS Penicillina penicillinasi resistente (Stafilococco penicillina R) +Aminoglicoside Vancomicina + aminoglicoside Cefalosporina III + aminoglicoside

Immunoterapia Immunoglobuline Immunoglobuline arricchite frazione IgM G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor)

COMPLICANZE Shock settico RDS CID NEC Convulsioni (meningite) Diselettrolitemia (inappropiata secrezione ADH, IRA) Ipertensione polmonare persistente

Terapia di supporto Correzione diselettrolitemie Correzione squilibri metabolici (acidosi metabolica, ipoglicemia) Sostegno del circolo (espansori volume, inotropi) Correzione ipossia (O2 terapia, ventilazione meccanica) Trattamento anemia,piastrinopenia,CID Adeguare stato nutrizionale Terapia anticomiziale

Prevenzione sepsi Solo per EOS da SGB Tamponi vaginale e rettale alla madre (35-37 sett. gestazione) IAP=Profilassi intrapartum in casi selezionati con Penicillina G o Ampicillina e.v. Colture pos. per SGB (no se taglio cesareo a membrane integre) Urinocoltura pos. per SGB Colture incerte o non effettuate + febbre e/o parto pretermine (<37 sett) e/o PROM (>18h) Precedente neonato con EOS da SGB

CASO CLINICO DESCRIZIONE A 72 h di vita: FiO2 = 0.5-0.7; SpO2 = 85-92%; OI = 7. Ecocardiogramma: - IT invariata → pressione arteriosa polmonare stimata sopra i valori sistemici; - Distensione delle sezioni destre cardiache (sovraccarico pressorio); - Peggioramento performance ventricolare sinistra. Continua iNO. Continua inotropi Stop prostaciclina. Sildenafil per os 54

CASO CLINICO DESCRIZIONE A 96 h di vita: FiO2 = 0.45-0.6; SpO2 = ≥ 90 %; OI = 7. Ecocardiogramma: - IT invariata → valori sistemici di pressione arteriosa polmonare (PP = 74 vs. PAS = 84 mm Hg); - Distensione delle sezioni destre cardiache (sovraccarico pressorio); - Peggioramento performance ventricolare sinistra. Continua iNO. Continua inotropi. Continua Sildenafil. Bosentan per os (1 mg/kg per 2 volte al giorno). 55

CASO CLINICO DESCRIZIONE A 2 settimane dal ricovero Positività Cytomegalovirus con PCR quantitativa su urine sangue e saliva

CASO CLINICO DESCRIZIONE Inizia terapia antivirale specifica con Ganciclovir e.v. Sostituita dopo circa 20 gg da Valganciclovir Dopo 1 mese drastica riduzione della eliminazione del virus con le urine (>12x106―77X103)

CASO CLINICO DESCRIZIONE Divezzamento dall’iNO e dal sildenafil con sospensione dopo una settimana. Dimezzamento contemporaneo del supporto inotropo. Il trattamento con bosentan è durato complessivamente 18 giorni, senza effetti collaterali. Estubazione due giorni dopo. Divezzamento definitivo dall’ossigeno in tre settimane. Monitoraggio ecocardiografico: progressiva riduzione delle dimensioni delle sezioni destre cardiache; buona funzione biventricolare, chiusura del dotto arterioso e minimo shunt sinistro-destro a livello della fossa ovale al momento della dimissione (61 giorni di vita - 37 settimane di età gestazionale corretta). 58