FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale, può essere distinta in tre fasi

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI ENDOVENA 100% assorbimento effetti immediati utilizzata in emergenza possono essere iniettati grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) aumentato rischio di effetti collaterali l’infusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili INTRAMUSCOLO assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti SOTTOCUTANEA lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio è utilizzata per soluzioni insolubili e per l’impianto di pellet solidi non utilizzabile per grossi volumi Altre vie parenterali sono definite: VIE D’ORGANO

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI PER OS assorbimento variabile, che dipende da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD il pz deve essere sveglio e collaborante l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace effetto di primo passaggio RETTALE assorbimento variabile e incompleto ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os parziale effetto di primo passaggio SUBLINGUALE assorbimento rapido l’effetto compare dopo pochi minuti utilizzata in emergenza evita l’effetto di primo passaggio corretta assunzione del farmaco aumentato rischio di effetti collaterali

UN ESEMPIO DI FARMACO A FORMULAZIONE RETARD

Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA:soprattutto attraverso la mucosa vaginale

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA A B C D E A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI DIFFONDE PER DIFFUSIONE PASSIVA

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = ----------------------------------- RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: per metabolizzazione del farmaco la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova

Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2 la concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C) D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A area delle membrane che F deve attraversare d spessore delle membrane da attraversare

I capillari sanguiferi hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

LA BARRIERA EMATOENCEFALICA L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

Nel SNC possono quindi penetrare solamente: farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione) farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

Proprietà chimiche natura chimica PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione Variabili fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

VARIABILITA’ FARMACOCINETICA 3 2 1 Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta) concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) A B C D 1 2 3 4 5 tempo (ore) LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

CINETICHE DI ASSORBIMENTO CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA’ DI FARMACO ASSORBITA NELL’UNITA’ DI TEMPO E’ COSTANTE Per alcuni farmaci l’assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0

CINETICHE DI ASSORBIMENTO La cinetica di I ordine indica che la quantità di farmaco assorbita in ogni istante è proporzionale alla quantità di farmaco che resta da assorbire; se invece una quantità costante viene assorbita nell’unità di tempo, come avviene per un processo di trasporto attivo saturato, la cinetica viene detta cinetica di ordine 0. Le cinetiche di I ordine sono molto più frequenti nei procesi dominati dalla diffusione e da altri fenomeni passivi, sono cioè molto più naturali e frequenti rispetto alle cinetiche di ordine 0, che richiedono la presenza di processi di trasporto attivi. Un farmaco assorbito per trasporto attivo mostra una cinetica di eliminazione di ordine 0 solo se il trasporto attivo è saturato e lavora a pieno regime, mentre se è sotto saturato, il trasporto tende a divenire proporzionale al legame tra farmaco e trasportatore e perciò alla concentrazione del farmaco, cioè segue una cinetica di I ordine.

Rappresentazione lineare e semilogaritmica dell’assorbimento di un farmaco secondo una cinetica di I ordine e di ordine 0 grafico lineare grafico semilogaritmico 100 80 60 40 20 100 50 10 5 % farmaco da assorbire tempo

CINETICHE DI I ORDINE Se un farmaco ha una concentrazione di 8 g/l e ne viene assorbito 1/10 nell’unità di tempo (minuto), dopo un minuto ne rimarrà da assorbire 8 - 0.8 = 7,2 g/l e così via. Ragionando in termini di frazione, se 8 gr/l è = 1, dopo 1 minuto resterà 0,9, dopo 2 minuti 0,9 - 0,09 = 0,81, ecc. In generale, se una frazione k viene assorbita nell’unità di tempo, ne resterà una frazione (1-k)t dopo t minuti. Trasformando la curva in scala semilogaritmica, possiamo introdurre un numero, chiamato e in modo tale che se k è un numero molto piccolo (k<<1), 1-k = e-k, così la frazione che resta da ssorbire al tempo t sarà e-kt. Il log in base e (log) di questa frazione è -kt. 8 4 2 1 1 0.9 0.8 0.5 0.25 0.125 Concentrazione (gr/l) Concentrazione/conc. iniziale 2 5 6,9 13,8 20,7 tempo (minuti)

CINETICHE DI I ORDINE Se trasformiamo il grafico precedente in scala logaritmica, il numero e diventa la base dei logaritmi naturali. Se mettiamo in grafico il logaritmo della concentrazione iniziale (C0) rispetto al tempo, l’equazione sarà: log (C0 x e-kt) = log C0 - kt cioè una retta che partendo dal logaritmo di C0 scende con pendenza k rispetto al tempo. k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione assorbita nell’unità di tempo. La cinetica può essere descritta come: C = C0 x e-kt 8 4 2 1/e 2,079 1,386 0.693 -1 Log (concentrazione) Concentrazione (gr/l) 0 6,93 13,8 20,9 27,7 tempo (minuti)

C = C0 x e-kt C/C0 = e-kt 1/2 = e-kt CINETICHE DI I ORDINE k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione assorbita nell’unità di tempo. Il suo inverso 1/k, definito t è detta costante di tempo dell’assorbimento. Un utile parametro per definire l’andamento della concentrazione del farmaco è il tempo necessario per dimezzarne la concentrazione nel sito di assorbimento, definito come TEMPO DI DIMEZZAMENTO, ovvero EMIVITA di assorbimento, cioè quando C/C0 = 1/2 QUINDI: C = C0 x e-kt C/C0 = e-kt 1/2 = e-kt t1/2 = log (2)/k t1/2 = log(2) x 1/k t1/2 = t x 0,693

La velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo Un farmaco viene somministrato in due muscoli con irrorazione diversa. Nel primo caso (grafici A e C) l’assorbimento ha emivita di 28’, nel secondo (grafici B e D) di 84’. Le diverse velocità di assorbimento (linea tratteggiata) influenzano sia i flussi di eliminazione (linea continua) che le concentrazioni plasmatiche (C e D). Il tempo di picco corrisponde al momento in cui i flussi di assorbimento e di eliminazione hanno pari valore.

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico