Le intossicazioni da FANS ed effetti collaterali Gli antiinfiammatori non steroidei (FANS) in Medicina Veterinaria: aspetti farmaco-tossicologici, clinico applicativi e normativi Le intossicazioni da FANS ed effetti collaterali

ANALGESICI NON NARCOTICI Gli analgesici non narcotici sono farmaci antinfiammatori. Al contrario, gli analgesici narcotici sono derivati della morfina ed hanno effetti più di tipo allucinogeno che anestetico. Essendo gli animali incapaci di estrinsecare il loro malessere, è compito del veterinario capire quando utilizzarli. Possiamo dividerli in steroidei e non steroidei.

FANS Azione antiinfiammatora Azione analgesica Azione antipiretica IMPIEGOTERAPEUTICO PROCESSI INFETTIVI M.DEGENERATIVE M.INFIAMMATORIE FARMACI SINTOMATICI F.CURATIVI

FISIOPATOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE Insulto Flogogeno Tessuto vascolare Vasodilatazione Aumento della permeabilità passagg. dei liquidi + cellule ematiche interstizi Fibrina edema locale chinine, serotonina, istamina, bradichinina

La cascata infiammatoria Danno cellulare(Fosfolipidi) Fosfolipasi A2 Acido arachidonico (AA) FANS COX LOX Prostaglandine Leucotrieni Prostacicline, Trombossani, Radicali liberi DOLORE / INFIAMMAZIONE

FANS Medicina umana Medicina veterinaria Acido acetilsalicilico (Aspirina®, Aspro®, Aspirinetta®, Bufferin®, Cardioaspirin®, Cemirit®, ecc) Nimesulide (Antalgo®, Aulin®, Biosal®, Mesulid®, Sulidamor®, ecc.) Piroxicam (Feldene®, Oxicam®, Reumagil®, ecc.) Ibuprofene (Algofen®, Brufen®, Antalgil®, Cibalgina due fast®, Momendol®, Synflex®, ecc.) Diclofenac (Voltaren®, Novapirina®, Fenadol®, ecc.) Indometacina (Imet®, Indoxen®, ecc.) Paracetamolo (Efferalgan®, Levadol®, Panadol®, Tachipirina®, ecc.) Rofecoxib (Arofexx®, Vioxx®) Celecoxib (Artilog®, Celebrex®, Solexa®) Acido meclofenamico (Lenidor®, Meclodol®) Fenilbutazone (Kadol®) Etodolac (Lodine®) Ketorolac (Lixidol®, Tora-dol®, Acular®) Acido mefenamico (Lysalgo®) Meloxicam (Leutrol®, Mobic®) Flunoxaprofene (Priaxim®) Indobufene (Ibustrin®) Felbinac (Dolinac®), Traxam®) Meloxicam (Metacam®) Carprofene (Rymadil®) Eltenac (Telzenac®) Diclofenac (Reuflogin®) Ketoprofene (Findol®, Vet-ketofen®) Fenilbutazone (Bute®, Afibutazone®) Vedaprofene (Quadrisol®) Flunixina (Finadyne®, Flogend®, Flunixin®, Meflosyl®, Niglumine®) Ac. tolfenamico (Tolfedine®) Lisina acetilsalicilato (Lysal®) Piroxicam (Flogostil®) Tepoxalin (Zubrin®) Medicina umana Medicina veterinaria

Classificazione dei FANS Acidi enolici Oxicam (piroxicam, meloxicam) Pirazolici (fenilbutazone, dipirone) Acidi carbossilici Acidi acetici (indometacina, etodolac, eltenac, ketorolac, diclofenac, aceclofenac, sulindac) Fenamati (ac. meclofenamico, ac. tolfenamico, ac. mefenamico, ac. flufenamico) Salicilati (salicilato di sodio, acido acetilsalicilico) Propionati (ibuprofene, naprossene, ketoprofene, carprofene, fenoprofene, flurbiprofene) Altri derivati (nimesulide, flunixina meglumina)

Proprietà chimiche dei FANS La maggior parte dei FANS è utilizzata tal quale, sotto forma di sale sodico o sale di una base organica – come la meglumina - (flunixina) I FANS sono degli acidi deboli (pKA compreso tra 3 e 6.5) FANS pKA aspirina 3,5 fenilbutazone 4,8 indometacina 5,2 piroxicam 6,3

FANS - Farmacocinetica Assorbimento orale Assorbimento gastrico rapido e completo Nei carnivori il picco plasmatico si ha nel volgere di 1-2 h La velocità di comparsa del picco può variare in funzione dell’ora di somministrazione e della concomitante assunzione di cibo FANS Picco plasmatico acido tolfenamico 1.05 h flunixina 1.17 h fenilbutazone 3.5 h meloxicam 2-3 h carprofene 1-3 h salicilati 4 h Biodisponibilità orale molto alta (∼ 70%); può variare per la presenza di alimento

Diffusione e distribuzione tissutale I FANS sono per lo più presenti nel sangue sono forma ionizzata e posseggono un’elevato legame farmaco-proteico; per questo si accumulano nei tessuti infiammati La parte libera è quella attiva

FEGATO idrolisi coniugazione Metabolismo dei FANS FEGATO idrolisi coniugazione Metaboliti + idrosolubili

Eliminazione dei FANS Eliminazione renale Eliminazione biliare L’eliminazione dei FANS avviene principalmente per via urinaria La velocità di eliminazione cambia a seconda del principio attivo e delle specie animali L’eliminazione è pH-dipendente (più lenta nel cane, se paragonato agli erbivori, il cui pH urinario è più basico)   UOMO CANE GATTO BOVINO salicilati 3 h 9 h 22 h 0 - 5 h ac. tolfenamico 2 h 7 h 8 h 11 h fenilbutazone 72 h 3 - 6 h -  37 h meloxicam 20 - 50 h 12 - 36 h 13 h Alcuni composti subiscono un’eliminazione prevalentemente biliare e subiscono un circolo entero-epatico (indometacina, naprossene, ibuprofene, piroxicam, ac. tolfenamico - cane) Il tepoxalin viene eliminato con le feci Eliminazione biliare

Proprietà farmacologiche dei FANS Azione antiinfiammatora Azione analgesica Azione antipiretica

Meccanismo d’azione dei FANS Interferenza sul metabolismo dell’acido arachidonico Az. stabilizzante sulle mem. cellulari e lisosomiali Az. inibitoria sulla migrazione dei leucociti nel foc.inf. Ostacolano la sintesi di ATP x disacc. Fosfor. Ossidativa Riducono la formazione di radicali liberi Az. Antiaggregante piastrinica e fibrinolitica

Principali effetti collaterali dei FANS Tratto gastro-intestinale Funzione renale Coagulazione

La funzione protettiva delle PG sulla mucosa gastrica Le prostaglandine (PG) aumentano: Secrezione bicarbonato Sintesi del muco Spessore del gel mucoso Idrofobicità di superficie Flusso ematico mucosale Funzione di riparazione (?)

Tratto gastro-intestinale Inibizione della sintesi PGE Mancata produzione di bicarbonato e di mucine Alteraz. Permeabilità Trasporto ionico Fenom. Ulcerativi ed Emorragici

Tratto gastro-intestinale Disacc. della Fosforilazione Ossidativa < ATP < Azione pompa Na/K Necrosi delle cellule mucosa gastrica Fenom. Ulcerativi ed Emorragici

Danno renale Pazienti non trattati La sintesi di PG antagonizza gli effetti vasocostrittori a livello renale Aumento dei vasocostrittori: Angiotensina II Catecolamine Vasopressina I FANS inibiscono la sintesi di PG; azione vasocostrittrice Pazienti trattati con acido acetilsalicilico

Effetti collaterali dei FANS Organo od apparato Effetto Tratto gastro-intestinale Diminuzione dell’appetito, emesi, ematemesi, dolore addominale, diarrea, melena, erosioni superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, infiammazione, enteropatia da perdita di proteine Rene Ridotto flusso renale, ridotta velocità di filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, ipercaliemia, azotemia, insufficienza renale acuta, necrosi papillare Fegato Aumento degli enzimi epatici, ittero Sistema emostatico Riduzione dell’aggregazione piastrinica, aumento del tempo di sanguinamento Sistema emopoietico Depressione del midollo osseo, anemia aplastica, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, pancitopenia, metaemoglobinemia Sistema immunitario Reazioni allergiche

Interazioni FANS/altri farmaci Farmaco Effetto Corticosteroidi Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e di tossicità renale Eparina Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale Aminoglicosidi Aumento del rischio di tossicità renale Diuretici I FANS possono ridurre la risposta ai diuretici ACE-inibitori I FANS possono ridurre la risposta a questi farmaci Beta-bloccanti I FANS possono ridurre l’effetto antiipertensivo Digossina Aumento del rischio di tossicità da digossina Cisplatino Aumento del rischio di tossicità da cisplatino Anticoagulanti orali Aumento dell’effetto anticoagulante

Intossicazione da paracetamolo Dose tossica (os) Sintomi clinici Gatto: 50/120 mg/kg Cane: 200 mg/kg Cianosi Edemi (muso, zampe, congiuntiva) Anoressia, depressione, letargia Difficoltà respiratorie Vomito Metaemoglobinemia Metaemoglobinuria Emolisi Formazione dei corpi di Heinz Ittero Necrosi epatica

Intossicazione da paracetamolo Il gatto ha un deficit nella glucoronil-transferasi epatica Il farmaco in eccesso è convertito alla formazione di metaboliti tossici In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo all’emoglobina formazione dei corpi di Heinz emolisi La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal glutatione (GSH); tuttavia la sintesi di GSH, in presenza di paracetamolo, è ridotta I metaboliti tossici si legano covalentemente alle macromolecole epatiche necrosi epatica

Intossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamolo

Intossicazione da paracetamolo: terapia Far vomitare l’animale (se l’ingestione è recente) + carbone attivato Ossigenoterapia (in presenza di cianosi) NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h) Acido ascorbico (vit C) 30-60 mg/kg, os o i.v., ogni 6 h [Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane]

Intossicazione da aspirina

Intossicazione da FANS “Dosages in dogs and cats should not be extrapolated from recommended human dosages”

FANS aspirina: Ind.Terap. Lesioni traumatiche, aff.reumatiche. Dosaggio consigliato: 10 mg/kg/12 ore cane 10 mg/kg ogni 2-3 giorni, oppure 20 mg/kg ogni 5 giorni Utilizzo come anticoagulante

FANS Dosaggio consigliato: 4.4 mg/kg cavallo fenilbutazone: Ind.terap.Zoppie, artrite Dosaggio consigliato: 4.4 mg/kg cavallo 800mg/die/os/cane Evitare l’iniezione i.m. NON trattare le femmine gravide (passaggio placentare), i puledri e i ponies NON associare a flunixina o altri FANS

FANS / Cane -Cavallo flunixina: Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane La somministrazione i.m. può causare una miosite clostridica mortale

FANS / Cane -Cavallo fenilbutazone: flunixina: aspirina: Dosaggio consigliato: 4.4 mg/kg cavallo;800mg/die/os/cane Ind.Terap.Zoppie, artrite Evitare l’iniezione i.m. NON trattare le femmine gravide (passaggio placentare), i puledri e i ponies NON associare a flunixina o altri FANS flunixina: Dosaggio consigliato: 1.1 mg/kg cavallo;0,25-1,1mg/Kg/os/cane La somministrazione i.m. può causare una miosite clostridica mortale aspirina: Dosaggio consigliato: 10 mg/kg ogni 2-3 giorni, oppure 20 mg/kg ogni 5 giorni Utilizzo come anticoagulante

DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO Ibuprofene Naproxene Ketoprofene Furprofene Flurbiprofene Oxaprozina

IBUPROFENE Viene utilizzato come anti-infiammatorio nell’artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. Ha emivita breve, di 1-2 ore, è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non interagisce con gli anticoagulanti. Bassa gastrolesività.

NAPROXENE Ha lo stesso profilo farmacologico e le stesse indicazioni dell’ibuprofene. E’ un farmaco ben tollerato. Ha lunga emivita, 12-15 ore. L’emivita è circa raddoppiata nei pazienti anziani rendendo quindi necessarie modifiche di dosaggio. Si lega fortemente alle proteine plasmatiche

DERIVATI DELL’ACIDO ACETICO Indometacina Sulindac Diclofenac Ketorolac

INDOMETACINA Questo farmaco è dotato di una potente azione anti-infiammatoria. E’ più tossico, ma più efficace dell’aspirina. Viene utilizzato nella terapia dell’artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell’osteoartrite dell’anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come la pericardite. Non viene utilizzato come analgesico o per le patologie infiammatorie minori.

DICLOFENAC Ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche e potenza maggiore dell’indometacina, del naproxene e di altri FANS. E’ indicato per le patologie infiammatorie croniche come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite. Viene anche utilizzato come analgesico nel caso di lesioni muscolo-scheletriche, tendiniti, dolore postoperatorio.

KETOROLAC E’ un potente analgesico moderatamente anti-infiammatorio. A differenza degli analgesici oppioidi non dà tolleranza, dipendenza e depressione respiratoria. Viene utilizzato per via intramuscolare nella terapia del dolore post- operatorio come alternativa agli oppioidi. Viene somministrato oralmente nella terapia del dolore cronico.

DERIVATI DEGLI OXICAM Piroxicam Meloxicam Cinnoxicam Lornoxicam Tenoxicam

PIROXICAM Possiede buona attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica Alle dosi terapeutiche ha attività equivalente all’aspirina, all’indometacina e al naprossene per il trattamento a lungo termine dell’artrite reumatoide e dell’osteoartrite. Il suo principale vantaggio è la lunga emivita (circa 50 ore; va incontro a ricircolo enterogastrico) che consente somministrazioni singole giornaliere. Viene assorbito completamente per via orale e il picco plasmatico è raggiunto in 2-4 ore. Viene ampiamente legato dalle proteine plasmatiche.

Ulcere da FANS

Lesioni gastro-duodenali nel cane e nel gatto da FANS: terapia Cimetidina 10 mg/kg ogni 6-8 h, i.v., i.m., os (in caso di insufficienza renale, 2.5 mg/kg ogni 12 h, os) Famotidina 0.5 mg/kg ogni 12-24 h, os Ranitidina Cane: 2 mg/kg ogni 8 h os Gatto: 2.5 mg/kg ogni 12 h, i.v., 3.5 mg/kg ogni 12 h, os Omeprazolo Cane: 20 mg/kg ogni 24 h, os Gatto e cane < 20 kg: 0.7 mg/kg ogni 24 h, os Sucralfato Cane: 0.5-1 g ogni 8-12 h, os Gatto: 0.25 g ogni 8-12 h, os

Farmacovigilanza FANS CPVL (2003-2004): 1103 casi (di cui 81% cane e 17% gatto) ibuprofene (40%) aspirina (27%) flurbiprofene, piroxicam (4%) ketoprofene, naprossene, ac. mefenamico (3%) paracetamolo: 373 casi nel gatto e 161 nel cane

Farmacovigilanza FANS CPVL, periodo 2003-2004 (138 casi): Utilizzo corretto (98) Utilizzo non corretto (35) Accidentale (5)

Farmacovigilanza FANS CPVL, periodo 2003-2004 (138 casi): Tratto gastroenterico (26) Apparato renale (11) Apparato emopoietico (13) Effetti non specifici (27) Sistema nervoso (20) Altri effetti (epatici, cutanei, ecc.) (41)

Scelta del FANS ideale (?) Efficacia Classe chimica Profilo farmacocinetico Farmacodinamica Posologia Sicurezza Interazioni farmacologiche Costo