Inducers ?

CINCA: Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular NOMID: Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease

RASH FEBBRE 9 giorni 6 mesi ARTRITE 2 aa 4 aa PAPILLEDEMA, CEFALEA, PATELLA 6aa 17 aa SORDITA‘ PERCETTIVA 8 aa 15 aa

adapted from Dinarello CA, 2005 Adapted from Church LD et al. 2008

Garlanda Imm Rew 2013

Risposta completa agli inibitori dell’IL-1

QUALITÀ DELLA VITA PRIMA E DOPO TERAPIA LA TERAPIA ANTI-IL1 NELLE CAPS Lepore, J Peds 2010 Nero = CTRL Grigio = pre Bianco = post

Michael McDermott e Daniel Kastner 1999, Cell, propongono il termine di sindromi autoinfiammatorie Difetto controllo dell’infiammazione nel sistema immune innato Non chiari stimoli scatenanti (infezioni etc) Non sostenute da fenomeni adattativi autoimmuni In alcuni casi (come la CINCA), infiammazione continua In altri casi, sindromi periodiche, con febbre e una varietà di altri simtomi, Sempre dominate dalla eccesiva produzione di IL-1 e/o altre citochine da monociti e macrofagi (IL-18, TNFalfa etc)

IL1 FEVER INFLAMMATION TNF  ASC Criopyrin Pyrin NFkB NOD Isoprenoids Caspases TNFr TLRs FAS

Febbre Altri sintomi: faringite, linfadenoapatie, dolori addominali, tracicic, articolari, muscolari, cefalea Rash cutanei, edema periorbitale Nausea, diarrea, addome acuto Altri organi (rene, fegato, cuore, SN) Febbri periodiche Malattie granulomatose Malattie piogeniche

In generale: Non autoimmunità Non difetto di risposta ai microbi Non aumentato rischio tumorale

Da 1/3 a 1/10 bambini moriva con una malattia febbrile su base infettiva 1989 PFAPA 1986 MA 1990 HIDS 1982 Fam Hibernian fever 1948 FMF 1969 FCU Infezioni Altre cause

Difetti dell’inflammasoma e della regolazione di Caspasi-1 Difetti della regolazione dell’NF-kB Difetti del folding di proteine Difetti di attivazione del complemento Difetti del signaling delle citochine Difetti di attivazione dei macrofagi Interferonopatie (eccessivo sensing di acidi nucleici)

RASH FEBBRE ARTRITE PAPILLEDEMA, CEFALEA, IP. PATELLA SORDITA‘ PERCETTIVA 9g 6 m 2 a6 a Nessuna mutazione in NLRP3 Ottima risposta all’inibizione dell’IL-1 Mutazione 1688 A>G in NLRP3 In mosaicismo somatico nel 10% dei GB

Baroja-Mazo A, Nat Immunol 2014;15:738 – Franklin BS, Nat Immunol 2014;15:727 - Lu A, Cell 2014;13:1193

Lori Broderick & Hal M Hoffman, Nat Immunol 2014;15:698 Paloni G, Pastore S, Tommasini A, Lepore L, Taddio A. Delayed reactivation of chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (CINCA) in a patient with somatic mosaicism of CIAS1/NLRP3 gene after withdrawal of anti-IL-1 beta therapy. Clin Exp Rheumatol Sep-Oct;33(5):766.

Altri mosaicismi in immuno-reumatologia NLRP3 FAS CARD15/NOD

AUTOINFIAMMAZIONE IL-1

DIRA TRAPSMKD CINCA DIRA FMF CINCA FMF AGS CANDLE SAVI AGS CANDLE AGS CANDLE SAVI