Basi biologiche del cancro Diagnosi Anno accademico 2015/2016 I° anno, II° trimestre Laurea Magistrale LM-67

Diagnosi dei tumori La conferma diagnostica della insorgenza neoplastica 1. metodologie della diagnostica per immagini Radiografia Tomografia assiale computerizzata TAC Risonanza magnetica Mammografia 2. Esame istologico Agoaspirato Diagnosi intraoperatoria

Diagnosi dei tumori L’ indagine istopatologica è il metodo di routine per la caratterizzazione del tumore Consente di valutare le caratteristiche morfologiche delle cellule neoplastiche ed i rapporti che queste instaurano con i tessuti circostanti L’esame citologico è ampiamente utilizzato per la diagnosi di tumori dell’apparato genitale femminile, dello stomaco, dell’intestino, della vescica, del polmone

Diagnosi dei tumori La citodiagnostica venne introdotta nella pratica medica dall’oncologo Papanicolau (1941) nelle patologie a carico dell’apparato genitale femminile con l’esame microscopico delle cellule di sfaldamento (esame citologico di Papanicolau o Pap test) Questo metodo (non invasivo) ha permesso il monitoraggio periodico per la diagnosi precoce non solo di forme asintomatiche neoplastiche ma anche di alterazioni cellulari che predispongono all’insorgenza di neoplasie (lesioni precancerose), di patologie infiammatorie o di infezioni virali

Diagnosi dei tumori Recentemente alcune alterazioni dell’epitelio della cervice uterina (displasia, Robbins) sono state unificate terminologicamente come appartenenti ad una entità nosografica: carcinoma in situ Questa è indicata con il termine CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) e suddivisa in CIN I, CIN II e III a seconda del grado di crescente gravità Il carcinoma in situ è una neoplasia asintomatica, localizzata ne contesto dell’epitelio in cui è insorta, di cui non supera la membrana basale

Diagnosi dei tumori Cellule epiteliali squamose Il metodo citologico trova applicazione anche nel caso di patologie a carico di organi che comunicano con l’esterno: ad esempio la presenza di un tumore dell’apparato urinario può essere svelata con l’esame citologico delle cellule presenti nel sedimento urinario Cellule epiteliali squamose

Diagnosi dei tumori Cellule epiteliali Di transizione tubulari

Diagnosi dei tumori Metodologie immunometriche, citofluorimetriche e di biologia molecolare sono importanti al fine di stabilire prognosi e terapia

Effetti della neoplasia Sull’ospite

Effetti locali Effetti locali Entrambi i tumori benigni e maligni possono produrre una ampia gamma di effetti sull’ospite Diversamente dai tumori maligni, i tumori benigni, che non sono invasivi e non hanno potenziale metastatico, possono comunque avere conseguenze serie o anche fatali

Pressione meccanica o ostruzione Distruzione del tessuto Effetti locali Pressione meccanica o ostruzione Distruzione del tessuto Ipercalcemia non-metastatica Emorragia Infezione

Pressione meccanica o ostruzione Effetti locali Pressione meccanica o ostruzione In molti casi gli effetti della neoplasia sull’ospite dipendono dall’interazione tra il sito del tumore e la sua grandezza. Esempi: Tumori del tratto gastrointestinale Tumori intracranici (meningiomi)

Distruzione tissutale Effetti locali Distruzione tissutale Distruzione tissutale può avvenire come risultato di pressione o proprietà invasive del tumore Un esempio è la distruzione del tessuto osseo in associazione a depositi locali di cellule neoplastiche > fratture patologiche (es. colonna vertebrale > estensiva osteolisi > ipercalcemia)

Emorragia Effetti locali Spesso la superficie epiteliale dei tumori è ulcerata e sanguina. Generalmente questo sanguinamento è lento e non appariscente Il sanguinamento cronico può portare ad anemia microcitica del tipo ferro-carenziale. Esempi: tumori del colon

Manifestazioni sistemiche del cancro Effetti sistemici Manifestazioni sistemiche del cancro Febbre Cachessia Effetti sul sistema immune Effetti ematologici Effetti endocrini

Febbre Effetti sistemici Episodi febbrili sono comuni anche in assenza di evidenti infezioni. La febbre è particolarmente frequente in tumori del sistema linfoide (linfoma maligno, leucemia e tumore di Hodgkin). Questo effetto è probabilmente mediato dal rilascio di citochine (i.e. IL-1 or TNF-a)

Cachessia Effetti sistemici Marcata perdita di peso e perdita di tessuti, specialmente muscolari, è ben riconoscibile nelle fasi terminali della storia naturale di molti tumori maligni La sua patogenesi è molto lontana dalla comprensione Processi che svolgono un ruolo: Anoressia, malassorbimento, rilascio di fattori pro-cachessia dal parte del tumore (TNF-a or cachectin)

Sistema Immunitario - Effetti Effetti sistemici Sistema Immunitario - Effetti Pazienti con tumori (soprattutto del sistema linfoide) possono essere immuno-compromessi e quindi maggiormente proni alle infezioni Sia le difese umorali che cellulari possono essere depresse, spesso associate con un aumento di infezioni fungali e virali

Sistema Immunitario - Effetti Effetti sistemici Sistema Immunitario - Effetti Inoltre trattamenti chemioterapici e radioterapici sono immunosoppressivi Autoimmunità: pazienti possono sviluppare auto-anticorpi > formazione di immunocomplessi > sindromi nefrotiche

Effetti Ematologici Effetti sistemici Anemia Anemia ferro-carenziale associata ad ulcerazioni Carenza nutrizionale associata a scarso assorbimento/intake di Folati > anemia macrocitica Anemia autoimmune emolitica (i.e. Hodgkin and non- Hodgkin)

Effetti Ematologici Effetti sistemici Policitemia Aumento della produzione di eritrociti (adenocarcinoma renale, emangioblastoma cerebellare) > possibile causa ectopica produzione di sostanze ‘eritropoietiche’ dal tumore Trombocitopenia purpura: significativa diminuzione del numero delle piastrine circolanti

Il tumore alla mammella

TUMORE DELLA MAMMELLA CARCINOGENESI

TUMORE DELLA MAMMELLA ANATOMIA - FISIOLOGIA La mammella è costituita da un insieme di ghiandole e tessuto adiposo ed è posta tra la pelle e la parete del torace. In una mammella ci sono 15 - 20 lobi. Il latte giunge al capezzolo dai lobuli attraverso piccoli tubi chiamati dotti lattiferi In realtà non è una ghiandola sola ma un insieme di strutture ghiandolari chiamante lobuli unite tra loro a formare un lobo I tumori più frequentemente originano dalle cellule ghiandolari (dai lobuli) o da quelle che formano la parete dei dotti

TUMORE DELLA MAMMELLA

Esistono numerosi FATTORI DI RISCHIO TUMORE DELLA MAMMELLA Il tumore del seno colpisce 1 donna su 10 E’ il tumore più frequente nel sesso femminile e rappresenta i 25% di tutti i tumori che colpiscono le donne Esistono numerosi FATTORI DI RISCHIO ETA’ > 80% dei casi colpisce donne > 50 anni FAMILIARITA’ geni BCRA1 e BCRA2 ORMONI molti studi hanno dimostrato che un uso eccessivo di estrogeni (gli ormoni femminili per eccellenza) facilitano la comparsa di tumori al seno. Le gravidanze esercitano un effetto protettivo in quanto riducono la produzione degli estrogeni da parte dell’organismo

Tumori maligni della mammella TUMORE DELLA MAMMELLA Inquadramento Tumori maligni della mammella Epiteliali Misti (epiteliali e stromali: es. carcinosarcoma) Vari (della cute, dei t. molli, del t. linfatico) Inclassificabili

Tumori epiteliali maligni (carcinomi) TUMORE DELLA MAMMELLA Tumori epiteliali maligni (carcinomi) Carcinoma duttale (91%) Carcinoma lobulare (5%) Malattia di Paget (2.5%) Altri o misti (1.5%) NON invasivi Invasivi

Diffusione Contiguità Via linfatica Via ematica Via linfo-ematica TUMORE DELLA MAMMELLA Diffusione Contiguità Via linfatica Via ematica Via linfo-ematica

Sintomatologia Forma: piccolo nodulo rotondeggiante TUMORE DELLA MAMMELLA Sintomatologia Forma: piccolo nodulo rotondeggiante Volume: dipende dall’autopalpazione Superficie: irregolare Consistenza: duro-lignea Mobilità: spesso assente Inizialmente NON dolente La cute sovrastante il nodulo può essere retratta e/o assumere nel tempo un aspetto “a buccia d’arancia”

Diagnosi Anamnesi ed esame obiettivo completo Mammografia Ecografia TUMORE DELLA MAMMELLA Diagnosi Anamnesi ed esame obiettivo completo Mammografia Ecografia Agoaspirato Biopsia chirurgica P.E.T.; Scintigrafia

Storia naturale La diffusione della malattia avviene a tre livelli: TUMORE DELLA MAMMELLA Storia naturale La diffusione della malattia avviene a tre livelli: LOCALE: interessa progressivamente il parenchima vicino, i dotti e le vie linfatiche circostanti (sino alla regione subareolare e ai linfatici della fascia pettorale) REGIONALE: con coinvolgimento dei linfonodi ascellari e della catena mammaria interna A DISTANZA: polmone (65%), fegato (60%), ossa (55%) pleura e surrene (35%)

Fattori prognostici negativi TUMORE DELLA MAMMELLA Fattori prognostici negativi Età > 40 anni Tumore > 3 cm Sede centrale, QSI, QII Invasione della cute o della parete toracica Invasione di > 3 linfonodi Infiltrazione capsula linfonodale Carcinoma duttale o lobulare infiltrante Invasione linfatica e/o venosa peritumorale Alta espressione HER-2 neu; P53 Rapida cinetica cellulare Assente recettività ormonale Aneuploidia

TERAPIA NON CHIRURGICA TUMORE DELLA MAMMELLA TERAPIA NON CHIRURGICA Radioterapia Chemioterapia (polichemioterapia) Endocrinoterapia Terapie neoadiuvanti

(From NCI dictionary of cancer terms) TUMORE DELLA MAMMELLA TERAPIE DEFINIZIONI (From NCI dictionary of cancer terms) Curative An operation to remove cancerous tissue. Part or all of the organ or tissue in which the cancer started and a small amount of healthy tissue around the cancer is removed. Nearby lymph nodes may also be removed. Curative surgery may be used as primary therapy for localized cancer and is often followed by chemotherapy or radiation therapy to kill any cancer cells that remain. Adjuvant Additional cancer treatment given after the primary treatment to lower the risk that the cancer will come back. Adjuvant therapy may include chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, targeted therapy, or biological therapy.

(From NCI dictionary of cancer terms) TUMORE DELLA MAMMELLA TERAPIE DEFINIZIONI (From NCI dictionary of cancer terms) Neoadjuvant Treatment given as a first step to shrink a tumor before the main treatment, which is usually surgery, is given. Examples of neoadjuvant therapy include chemotherapy, radiation therapy, and hormone therapy. It is a type of induction therapy. Palliative Care given to improve the quality of life of patients who have a serious or life-threatening disease. The goal of palliative care is to prevent or treat as early as possible the symptoms of a disease, side effects caused by treatment of a disease, and psychological, social, and spiritual problems related to a disease or its treatment. Also called comfort care, supportive care, and symptom management.

TUMORE DELLA MAMMELLA Radioterapia E’ indicata nelle localizzazioni tumorali mediali e centrali; dopo quadrantectomia; dopo exeresi di grossi pacchi linfonodali ascellari La radioterapia può ostacolare un eventuale intervento successivo di ricostruzione mammaria per la distrofia cutanea residua In 10-20% dei casi può insorgere il “braccio grosso postmastectomia”, causato da linfedema, che può evolvere in elefantiasi

Chemioterapia (polichemioterapia) TUMORE DELLA MAMMELLA Chemioterapia (polichemioterapia) E’ diretta alla distruzione di eventuali micrometastasi a distanza Il dosaggio deve essere personalizzato per la tossicità dei farmaci (es. 5-fluorouracile, Adriamicina, ecc…) Molti sono i casi responsivi e spesso è possibile una exeresi a finalità radicale di tumori inizialmente non operabili.

Endocrinoterapia Può essere chirurgica (ablativa) o medica (additiva). TUMORE DELLA MAMMELLA Endocrinoterapia Può essere chirurgica (ablativa) o medica (additiva). L’endocrinoterapia profilattica chirurgica (ovaricectomia) è sostenuta da pochi chirurghi perché causa danni metabolici e psichici La terapia farmacologica si basa soprattutto sull’utilizzo di antagonisti degli estrogeni (es. Tamoxifene), anche se possono aumentare il rischio di Cancro endometriale

TUMORE DELLA MAMMELLA Terapie neoadiuvanti Trovano indicazione in alcuni tumori localmente avanzati (es. mastite carcinomatosa) in cui è controindicata la mastectomia L’intento è quello di ottenere una parziale remissione del tumore (sottostadiazione) Nei casi responsivi ed in assenza di metastasi a distanza, si può procedere a mastectomia radicale sec. Halsted (in precedenza non giustificata)

TUMORE DELLA MAMMELLA Terapie neoadiuvanti Trovano indicazione in alcuni tumori localmente avanzati (es. mastite carcinomatosa) in cui è controindicata la mastectomia L’intento è quello di ottenere una parziale remissione del tumore (sottostadiazione) Nei casi responsivi ed in assenza di metastasi a distanza, si può procedere a mastectomia radicale sec. Halsted (in precedenza non giustificata)

TUMORI DELLA MAMMELLA NEL MASCHIO TUMORE DELLA MAMMELLA TUMORI DELLA MAMMELLA NEL MASCHIO 0.2 % di tutti i tumori del sesso maschile 1% di tutti i carcinomi mammari

TUMORI DEL TESSUTO EMOPOIETICO

Tumori del tessuto emopoietico

Tumori del tessuto emopoietico I tumori del tessuto emopoietico sono derivati Dalle cellule staminali emopoietiche del midollo osseo > LEUCEMIE Acute Croniche Mieloidi Linfoidi Dai linfociti maturi presenti nel timo > LINFOMI Tipo Hodgkin (presenza cellule multinucleate) Tipo non-Hodgkin

Tumori del tessuto emopoietico Le leucemie prendono origine da una cellula staminale emopoietica che ha subito un blocco in una delle tappe del suo processo maturativo Si distinguono in leucemie acute e croniche: nelle forme acute la cellula staminale emopoietica subisce il blocco maturativo in uno stadio precoce, mentre nelle forme croniche il blocco riguarda stadi più avanzati di differenziazione STADIO DIFFERENZIATIVO (criterio classificazione)

Tumori del tessuto emopoietico LEUCEMIE MIELOIDI vengono classificate sulla base della linea di differenziazione monocitica, magacariocitica, granulocitica

Tumori del tessuto emopoietico ERITROLEUCEMIE tumori che originano dalla trasformazione neoplastica di un progenitore della linea eritroide, che in condizioni fisiologiche dà luogo alla formazione degli eritrociti Midollo normocellulare (rapporto L:E alto) Iperplasia eritroide (rapporto L:E basso)

Tumori del tessuto emopoietico MIELOMA MULTIPLO o plasmocitoma Derivano dalla linea maturativa B (plasmacellule) Neoplasie di origine monoclonale Tumori che sintetizzano e secernono in eccesso la immunoglobulina prodotta dalla cellula da cui deriva la trasformazione neoplastica nel sangue la presenza di questa produzione eccessiva viene rilevata elettroforeticamente (proteine del siero) componente M (da Mieloma) Es. macroglobulinemia di Waldenstrom caratterizzata da sintesi di IgM

Profilo elettroforetico del siero normale

Tumori del tessuto emopoietico MIELOMA MULTIPLO Complicanze: molto spesso cellule tumorali sintetizzano catene leggere k o in eccesso che vengono secrete nel sangue e passano nelle urine attraverso il filtro renale. Queste catene leggere si definiscono proteine di Bence-Jones - sono la causa di una delle maggiori complicanze del mieloma multiplo perché durante il passaggio attraverso il sistema tubulare dei reni lo danneggiano

Tumori del tessuto emopoietico LINFOMI I linfomi sono neoplasie che originano dalle cellule linfoidi residenti nelle stazioni linfonodali, intendendosi per tali non soltanto i linfonodi e la milza, ma anche tutte quelle strutture immunocompetenti dislocate nei vari organi, come ad esempio il tratto gastrointestinale ed orofaringeo Sir Thomas Hodgkin (1832) descrisse tumefazioni delle stazioni linfoghiandolari LINFOMI DI TIPO HODGKIN LINFOMI DI TIPO NON-HODGKIN

Tumori del tessuto emopoietico LINFOMI I tessuti linfoidi, assieme ai linfociti circolanti, costituiscono il sistema linfoide, che serve nei meccanismi di difesa contro i batteri, i virus, i parassiti e le tossine Cellule presenti nei sistemi linfoidi: cellule B, cellule T, NK, macrofagi, cellule dendritiche Si distinguono due tipi principali di tessuti linfoidi: uno centrale o primario ed uno periferico o secondario. Il tessuto linfoide primario è costituito dal midollo osseo e timo Il tessuto linfoide secondario è costituito sangue, milza, linfonodi e tessuti linfoidi associati alle mucose (MALT)

RICHIAMI DI ANATOMIA E FISIOLOGIA DEL SISTEMA CIRCOLATORIO

EDEMI Edemi: classificazione, eziopatogenesi e criteri clinici di riconoscimento. Fisiopatologia dell’edema: insufficienza dinamica e meccanica sistema linfatico Dati epidemiologici. Classificazione del linfedema. Management del paziente affetto da Linfedema: diagnostica clinica e strumentale. Diagnostica per immagini applicata al linfedema: ecocolordoppler, ecografia, linfoscintigrafia

EDEMI Per edema si intende l’accumulo di un eccesso di fluido di origine plasmatica nel subcompartimento interstiziale del compartimento extracellulare. L’edema può essere localizzato in una o più regioni dell’organismo oppure generalizzato. Es di edemi localizzati: idrotorace, idrocefalo, ascite Due tipi di edema: l’edema infiammatorio (essudato) E l’edema non infiammatorio (trasudato) hanno una diversa composizione, diversa conc. proteica

EDEMI L’interscambio dei fluidi tra sangue e il connettivo in cui decorrono i vasi sanguigni e linfatici avviene in corrispondenza del MICROCIRCOLO cioè di quella struttura costituita da una rete capillare interposta tra arteriole e venule, dove il sistema arterioso si continua con quello venoso, costituendo l’area in cui avviene l’interscambio di molecole tra il sangue ed il liquido interstiziale e tra queste e le cellule di tutti i tessuti

EDEMI Formazione dell’edema dovuto ai seguenti fenomeni: Ostacolo al flusso venoso Ostacolo al drenaggio del liquido interstiziale Aumento della pressione colloido-osmotica del liquido interstiziale Riduzione della pressione colloido-osmotica del plasma Edema trasudatizio (in assenza di processo infiammatorio concomitante) deriva da ostruzione venosa o linfatica

EDEMI Edema da ristagno della linfa, per ostacolo parziale o totale di drenaggio di essa, è causato da una serie di eventi patologici quali traumi, ferite, infiltrazioni o compressioni neoplastiche, esiti di interventi chirurgici demolitori per la rimozione di neoplasie, conseguenze di interventi radioterapici Gli edemi di alcune regioni (es. arti superiori) conseguente alla ‘pulizia’ delle stazioni linfoghiandolari ascellari nel corso di una mastectomia, possono lentamente regredire per la formazione di nuovi vasi linfatici