Cause delle alterazioni dell’equilibrio di Hardy- Weinberg Accoppiamento assortativo Accoppiamento assortativo Mutazioni Mutazioni Migrazioni Migrazioni Deriva genetica casuale Deriva genetica casuale Selezione naturale Selezione naturale

Accoppiamento assortativo Si definisce assortativo un accoppiamento non casuale. L’accoppiamento assortativo positivo si verifica quando nella popolazione in esame gli accoppiamenti tra individui con lo stesso genotipo hanno una frequenza maggiore rispetto a quella attesa in base alle frequenze di quei genotipi. L’accoppiamento assortativo negativo si verifica quando nella popolazione in esame gli accoppiamenti tra individui con genotipi differenti hanno una frequenza minore rispetto a quella attesa in base alle frequenze di quei genotipi.

Inincrocio Una forma di accoppiamento assortativo positivo è l’inincrocio o incrocio tra consanguinei. La forma più estrema di accoppiamento assortativo positivo è l’autofecondazione. Gli effetti dell’autofecondazione sulle frequenze genotipiche sono un aumento della frequenza degli omozigoti e una riduzione di quella degli eterozigoti di ½ rispetto alla frequenza osservata nella generazione precedente. Generazione Frequenza AA Frequenza Aa Frequenza aa /41/21/4 23/81/43/8 37/161/87/16

Il coefficiente di inincrocio Il coefficiente di inincrocio (F) di una popolazione esprime la frequenza della variazione dei genotipi eterozigoti dovuta all’accoppiamento non casuale: (1) F = (2pq – H I )/2pq (1) F = (2pq – H I )/2pq 2pq è la frequenza dei genotipi eterozigoti all’equilibrio e H I è la frequenza dei genotipi eterozigoti in una popolazione nella quale si verifica accoppiamento assortativo. 2pq è la frequenza dei genotipi eterozigoti all’equilibrio e H I è la frequenza dei genotipi eterozigoti in una popolazione nella quale si verifica accoppiamento assortativo. Moltiplicando il primo e il secondo membro della (1) per 2pq: 2pqF = 2pq – H I Quindi H I = 2pq (1 – F)

Il coefficiente di inincrocio (continua) In una popolazione con accoppiamento assortativo, la frequenza dei genotipi omozigoti è: p 2 (1 – F) + pF q 2 (1 – F) + qF p 2 è la frequenza degli omozigoti dominanti, q 2 quella degli omozigoti recessivi, p la frequenza dell’allele dominante, q quella dell’allele recessivo all’equilibrio, F il coefficiente di inincrocio. p 2 è la frequenza degli omozigoti dominanti, q 2 quella degli omozigoti recessivi, p la frequenza dell’allele dominante, q quella dell’allele recessivo all’equilibrio, F il coefficiente di inincrocio. Se F = 0 (assenza di inincrocio), le frequenze genotipiche saranno in equilibrio: p 2 2pq q 2 p 2 2pq q 2 Se F = 1 (autofecondazione), la frequenza dei genotipi eterozigoti sarà 0, mentre quelle degli omozigoti saranno p e q.

Il coefficiente di inincrocio negli alberi genealogici Il coefficiente di inincrocio di un individuo appartenente ad una famiglia nella quale si è verificato accoppiamento tra consanguinei esprime la probabilità che quell’individuo abbia ereditato due alleli identici per discendenza. In ogni albero genealogico è necessario individuare tutti i “percorsi” possibili che colleghino l’individuo in esame con l’antenato comune. B AC DE I Albero genealogico A DE I Percorso

Il coefficiente di inincrocio negli alberi genealogici (continua) La probabilità che I riceva l’allele “rosso” da D è ½, così come è ½ la probabilità che riceva l’allele “rosso” da E. L’antenato comune alle due linee di discendenza è A. La probabilità che A trasmetta lo stesso allele “rosso” a D e a E dipende dal suo coefficiente di inincrocio (F A ). La probabilità che I riceva l’allele “rosso” da D è ½, così come è ½ la probabilità che riceva l’allele “rosso” da E. L’antenato comune alle due linee di discendenza è A. La probabilità che A trasmetta lo stesso allele “rosso” a D e a E dipende dal suo coefficiente di inincrocio (F A ). A DE I Percorso             ½½

Il coefficiente di inincrocio negli alberi genealogici (continua) Probabilità che A trasmetta a D e E l’allele rosso o quello bianco           Gameti Probabilità DEDEDEDE ½ ½  ½ ½  ½ ½  ½ ½  ½ ½  ½ ½  ½ ½  ½ ½  Probabilità di identità per discendenza 11FAFA FAFA Probabilità complessiva ½ x ½ x 1 = ¼ ½ x ½ x F A = ¼ F A ¼ + ¼ + ¼ F A + ¼ F A = ½ + ½ F A = ½ (1 + F A ) Quindi, la probabilità che I riceva i due alleli “rossi” per discendenza (F I ) è: F I = ½ x ½ x ½ (1 + F A ) Se F A = 0,F I = ½ x ½ x ½ = 1/8

Mutazioni Poniamo la frequenza di mutazione dell’allele A in allele a per gamete, per generazione pari a u. Se nella generazione 0 la frequenza dell’allele A è p 0, nella generazione successiva tale frequenza sarà: p 1 = p 0 – p 0 u = p 0 (1 – u) Nella generazione successiva p 2 = p 1 – p 1 u = p 1 (1 – u) = p 0 (1 – u) (1 – u) = p 0 (1 – u) 2 Dopo n generazioni p n = p 0 (1 – u) n p n = p 0 (1 – u) n Se la mutazione è l’unica “perturbazione” all’equilibrio di Hardy-Weinberg e u = 10 -5, sono necessarie 1.000generazioni affinchè p cambida 1,00a 0, generazioni affinchè p cambida 0,50a 0, generazioni affinchè p cambida 0,10a 0,01

Mutazioni e retromutazioni Se u è la frequenza di mutazione dell’allele A in a e v è la frequenza di retromutazione di a in A, se p 0 è la frequenza dell’allele A e q 0 quella di a nella generazione 0, nella generazione successiva sarà: p 1 = p 0 – p 0 u + q 0 v Se Δp è il cambiamento di frequenza dell’allele A, Δp = p 1 – p 0, quindi Δp = p 0 – p 0 u + q 0 v – p 0 = q 0 v – p 0 u Se c’è equilibrio tra mutazioni e retromutazioni, non c’è alcun cambiamento netto della frequenza allelica: Δp = 0. Se p^ e q^ sono le frequenze alleliche all’equilibrio, per Δp = 0, up^ = vq^ e, poichè p + q = 1, q = 1 – p up^ = v (1 - p^) = v - vp^v = up^ + vp^ = p^ (u + v) Quindi p^ = v/(u + v) Poichè p^ = 1 - q^1 - q^ = v/(u + v) - q^ = [v/(u + v)] – 1q^ = 1 - [v/(u + v)] = (u + v – v)/(u + v) = u/(u + v)

Migrazioni Se in una popolazione (residente) la frequenza dell’allele A è p 0, la frequenza dello stesso allele in una popolazione limitrofa è P e m è la frazione di individui migranti dalla popolazione limitrofa verso quella residente, nella generazione successiva la frazione di individui immigrati è m, quella di individui residenti 1 – m. p 1 = (1 – m)p 0 + mP p 1 = p 0 – mp 0 + mP = p 0 – m(p 0 – P) La variazione della frequenza allelica sarà Δp = p 1 – p 0 = p 0 – m(p 0 – P) – p 0 = -m(p 0 – P) Δp = 0, cioè ci sarà equilibrio, solo se m = 0 oppure p 0 = P

Differenza delle frequenze alleliche tra la popolazione residente e quella limitrofa Dopo la prima generazione, p 1 – P = p 0 – m (p 0 – P) – P = p 0 – mp 0 – mP – P = p 0 (1 – m) – P (1 – m) = (1 – m) (p 0 – P) Dopo la seconda generazione, p 2 – P = (1 – m) 2 (p 0 – P) Dopo n generazioni, p n – P = (1 – m) n (p 0 – P) Quindi p n = (1 – m) n (p 0 – P) - P

Deriva genetica casuale Poniamo che ciascuna sottopopolazione ottenuta a partire da una grande popolazione iniziale sia isolata geneticamente dalle altre. Ciascuna sottopopolazione produce un numero infinito di gameti, di cui 2N sono scelti a caso per formare la popolazione effettiva (riproduttiva) della generazione successiva. La deriva genetica casuale è il risultato di errori di campionamento durante questo processo (effetto del fondatore, effetto del collo di bottiglia). Se le dimensioni effettive di una popolazione sono pari a N e p e q sono le frequenze alleliche prese in esame, la varianza della frequenza allelica nella generazione successiva è: s 2 = pq/2N e la deviazione standard è: s = √pq/2N

Deriva genetica casuale (continua) Più grande è la dimensione della popolazione effettiva, N, minore è la varianza della frequenza allelica nella generazione successiva e minore è la probabilità che si verifichi deriva genetica casuale. Dimensione effettiva della popolazione (N) Gameti (2N) Varianza (pq/2N) Deviazione standard (√pq/2N) Intervallo atteso di p nel 95% delle popolazioni (p  2DS) Caso 1: p = q = 0, ,0250,00250,000250,160,050,0160,180-0,8200,400-0,6000,468-0,532 Caso 2: p = 0,3 q = 0, ,0210,00210,000210,1450,0460,01450,010-0,5900,208-0,3920,271-0,329

Selezione naturale Selezione contro un fenotipo recessivo Selezione contro un fenotipo recessivo Selezione contro un fenotipo dominante Selezione contro un fenotipo dominante Selezione contro un fenotipo in assenza di dominanza Selezione contro un fenotipo in assenza di dominanza Selezione a favore degli eterozigoti Selezione a favore degli eterozigoti Selezione contro gli eterozigoti Selezione contro gli eterozigoti Possono determinare l’eliminazione dell’allele sfavorito o la diminuzione della sua frequenza Determina un polimorfismo stabile Determina un polimorfismo instabile, per cui determinerà la fissazione di uno dei due alleli Equilibrio stabile: il sistema ritorna allo stato originario quando cessano le forze di disturbo. Equilibrio instabile: il sistema continua a cambiare nella direzione delle forze che l’hanno disturbato. Equilibrio neutro: il sistema non cambia più (non reagisce) una volta cessate le forze di disturbo.

Selezione naturale Fitness darwiniana (w) AAAaaa a) Numero di zigoti in una generazione b) Numero di zigoti nella generazione successiva Numero medio di progenie per individuo nella generazione successiva (b/a) 80/40 = 2 90/50 = 1,8 10/10 = 1 Fitness relativa (w = efficienza riproduttiva relativa) 2/2 = 1 1,8/2 = 0,9 1/2 = 0,5 Coefficiente di selezione (s = 1 – w) 00,10,5

Selezione contro gli omozigoti recessivi AAAaaa Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)111 - s Contributo alla generazione successivap 2 2pqq 2 (1 – s) q 1 = (q – sq 2 )/(1 – sq 2 )p 1 = p/(1 – sq 2 ) Δq = -spq 2 /(1 – sq 2 ) Δq = 0 quando q = 0 (eliminazione dell’allele recessivo)

Selezione totale (alleli letali recessivi) AAAaaa Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)110 Contributo alla generazione successivap 2 2pq0 q 1 = (q – sq 2 )/(1 – sq 2 ) = q/(1 + q) Δq = -spq 2 /(1 – sq 2 ) = -q 2 /(1 + q) Dopo t generazioni, q t = q 0 /(1 + tq 0 ) t = 1/q t – 1/q 0 Il numero di generazioni richieste per ridurre una certa frequenza genica alla metà del suo valore iniziale è dato da 1 diviso la frequenza genica.

Selezione contro il fenotipo dominante AAAaaa Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)1 - s1 - s1 Contributo alla generazione successivap 2 (1 – s)2pq(1 – s) q 2 p 1 = p (1 – s)/(1 – s + sq 2 ) Δp = -spq 2 /(1 – s + sq 2 ) Δp = 0 quando p = 0 (eliminazione dell’allele dominante)

Selezione in assenza di dominanza A 1 A 1 A1A 2 A 2 A 2 Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)11 – s/21 - s Contributo alla generazione successivap 2 2pq(1 – s/2)q 2 (1 – s) q 1 = {[q – sq (1 + q)]/2}/(1 – sq) Δq = (-spq/2)/(1 – sq) Δq = 0 se q = 0 (eliminazione dell’allele A 2 )

Selezione a favore degli eterozigoti AAAaaa Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)1 - s11 - t Contributo alla generazione successivap 2 (1 – s)2pqq 2 (1 – t) q 1 = (q – tq 2 )/(1 – sp 2 – tq 2 ) Δq = [pq(sp – tq)]/(1 – sp 2 – tq 2 ) Δq = 0 se sp = tq Equilibrio stabile: Se Δq < 0, q diminuisce e p aumenta fino a sp = tq Se Δq > 0, q aumenta e p diminuisce fino a sp = tq

Selezione contro gli eterozigoti AAAaaa Frequenza inizialep 2 2pqq 2 Fitness (w)11 - s1 Contributo alla generazione successivap 2 2pq(1 – s)q 2 q 1 = (q – spq)/(1 – 2spq) Δq = spq (q – p)/(1 – 2spq) Δq = 0 se q = p Equilibrio instabile: Se Δq > 0, q aumenta fino all’eliminazione di p Se Δq < 0, q diminuisce fino alla fissazione di p

Equilibrio mutazione – selezione Selezione e mutazione hanno effetti opposti nei confronti degli alleli “svantaggiosi”. L’effetto netto dei due processi è nullo quando il numero degli alleli svantaggiosi eliminati dalla selezione è uguale a quello degli alleli prodotti per mutazione. Nel caso della selezione contro i recessivi, Δq = -spq 2 /(1 – sq 2 ) Poiché la frequenza di q è molto bassa, il denominatore è circa 1, di conseguenza Δq è circa -spq 2. Se u è la frequenza di mutazione dell’allele A in a, la frequenza dell’allele a aumenta di up. L’equilibrio mutazione-selezione si avrà quando spq 2 ~ up, cioè sq 2 ~ u q ~ √(u/s)