Chiara Biagi Dipartimento di Farmacologia – Università di Bologna III CORSO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA Bologna, 17 novembre 2009 Andamento nazionale e regionale delle segnalazioni spontanee delle ADR nel 2009

1. Farmacovigilanza regionale nel 2008: dati aggiornati 2. Confronto primi 10 mesi 2008 vs 2009 a livello regionale e nazionale

Andamento del numero di segnalazioni in Emilia-Romagna per l’anno 2008

Numero di segnalazioni ADR del 2008 presenti nella RNF a maggio e a ottobre 2009

Confronto per ASL di provenienza - dati 2008 (maggio vs ottobre)-

Nr segnalazioni suddivise per regione nell’anno 2008 GOLD STANDARD OMS Dati al 30 ottobre 2009

Confronto regioni al 30 ottobre anni vs 672 schede di ADR

Le schede di ADR mortali sono in aumento rispetto agli anni precedenti Andamento del nr di segnalazioni in Emilia Romagna dal 2001 al 2009 Dati al 30 ottobre

Confronto nr segnalazioni totale vs segnalazioni mortali

Descrizione della ADR ad esito mortale (1)

Descrizione della ADR ad esito mortale (2)

Descrizione della ADR ad esito mortale (3)

Confronto tra ASL anni

Confronto del numero segnalazioni per fonte (inserimenti dal 1 gennaio al 30 ottobre anni ) Calo delle segnalazioni da parte dei medici, compensato da aumento degli altri segnalatori Il 22% dei segnalatori si qualifica come “altro”

1. Farmacovigilanza regionale nel 2008: dati aggiornati; 2. Confronto primi 10 mesi 2008 vs 2009 a livello regionale e nazionale; 3. Presentazione di uno studio sul profilo di sicurezza della ticlopidina sulla base della segnalazione spontanea;

è uno dei farmaci oggi più largamente impiegati per la prevenzione secondaria del rischio cardiovascolare; è disponibile sul mercato da diversi decenni (in PFN dal 1994); in Italia l’uso della ticlopidina è superiore a quello previsto dalle indicazioni riportate in scheda tecnica: oltre l’80% del consumo mondiale di ticlopidina viene fatto nel nostro paese; nel 2008 è stato il quinto tra i farmaci ematologici per spesa sul territorio principio attivo più usato tra quelli di tipo ematologico (+ 4,7% vs 2007); gli effetti indesiderati più noti riguardano la tossicità ematologica (neutropenia, agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, trombocitopenia e porpora trombotica trombocitopenica, talvolta con esito fatale). La ticlopidina…

L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare il profilo di sicurezza della ticlopidina nelle condizioni reali di utilizzo sulla base delle segnalazioni spontanee presenti nella banca dati del Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza (GIF). Abbiamo preso in esame anche le segnalazioni di ADR da clopidogrel, rimborsato sulla base del PT. OBIETTIVO DELLO STUDIO

L’associazione tra farmaco e ADR analizzata attraverso il metodo caso/non-caso: Caso = tutte le coppie farmaco-reazione di una determinata reazione avversa da ticlopidina (o clopidogrel) Non-caso = tutte le altre coppie farmaco-reazione della stessa ADR da altri farmaci (controlli) METODO (1)

L’ROR è una misura di disproporzionalità e cerca di rispondere alla domanda: il numero di casi che osservo è maggiore rispetto ai casi che mi attenderei in base all’ipotesi di una distribuzione uniforme del fenomeno? La frequenza dell’associazione farmaco-ADR è stata calcolata mediante il Reporting Odds Ratio, con intervallo di confidenza al 95% e p-value come stimatori di precisione. METODO (2)

Casi, non-casi e relativi ROR per classe sistemico-organica della ticlopidina  Il profilo di potenziale tossicità riguarda principalmente ADR di carattere ematologico ed epatico.

 La tossicità epatica indotta da ticlopidina è generalmente classificata come rara;  Da questo studio invece risulta essere una potenziale ADR da non sottovalutare, in particolare nelle forme di epatite colestatica ed ittero colestatico; Casi, non-casi e relativi ROR delle singole ADR da ticlopidina per la classe SO “Alterazioni del fegato e delle vie biliari”

Intervallo di tempo per l’insorgenza di ADR da ticlopidina suddivise per classe organo sistemica

Casi, non-casi e relativi ROR per classe sistemico- organica del clopidogrel  Numero maggiore di casi e ROR più elevato per “Anomalie piastriniche del sanguinamento e della coagulazione”;  Non è presente la classe SO “Alterazioni del fegato e delle vie biliari”

profilo di sicurezza della ticlopidina: noto in termini di tipologia di ADR (principalmente tossicità di tipo ematologico ed epatico), ma frequenza e gravità sembrano essere superiori a quanto effettivamente percepito; non è possibile confrontare direttamente la ticlopidina e il clopidogrel (differenti periodi di commercializzazione e restrizioni d’uso del clopidogrel); sebbene di pari efficacia, non si può affermare che il clopidogrel sia più sicuro; nonostante la mancata correlazione con le ADR epatiche, il clopidogrel non può ancora essere considerato un’alternativa nei soggetti potenzialmente a rischio di sviluppare tossicità epatica a causa della scarsità di dati ad oggi disponibili; il 15% circa delle ADR insorge oltre 3 mesi dalla data di inizio terapia  occorre monitorare i pazienti non solo nei primi 3 mesi di trattamento previsti, ma anche periodicamente, durante tutto il periodo d’uso. CONCLUSIONI

1. Farmacovigilanza regionale nel 2008: dati aggiornati 2. Confronto primi 10 mesi 2008 vs 2009 a livello regionale e nazionale 3. Presentazione di uno studio sul profilo di sicurezza della ticlopidina sulla base della segnalazione spontanea Aggiornamenti sul progetto regionale di farmacovigilanza dell’underreporting 4. Aggiornamenti sul progetto regionale di farmacovigilanza dell’underreporting

Il 15 ottobre sono stati inviati 735 questionari; Al 10 novembre risultano restituiti 125 questionari (17,0%); Ferrara 16,9% Piacenza 13,6% Rimini 19,4% 2 questionari senza provenienza; Invio del sollecito entro novembre.

1. Farmacovigilanza regionale nel 2008: dati aggiornati 2. Confronto primi 10 mesi 2008 vs 2009 a livello regionale e nazionale 3. Presentazione di uno studio sul profilo di sicurezza della ticlopidina sulla base della segnalazione spontanea Aggiornamenti sul progetto regionale di farmacovigilanza dell’underreporting 4. Aggiornamenti sul progetto regionale di farmacovigilanza dell’underreporting 5. Presentazione di uno studio sui casi di PML da anticorpi monoclonali

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

grave patologia demielinizzante del SNC associata ad un alto tasso di mortalità; riattivazione del virus JC (John Cunningham); JC virus risiede prevalentemente nel rene in uno stato asintomatico Utilizza i linfociti B come cavallo di Troia per attraversare la BEE La replicazione del genoma virale avviene negli oligodentrociti Determina lisi cellulare e perdita della mielina  foci di demielinizzazione La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Decorso clinico: inizio lento (con perdita delle funzioni cognitive, disturbi del linguaggio e della visione), poi rapida progressione Sintomi: demenza, cecità, paralisi, fino a coma e morte Diagnosi:biopsia per rilevare il virus nel cervello (gold standard), PCR del liquor, MRI (per le lesioni) Trattamento: ricostituzione del sistema immunitario, farmaci (raramente utili): citarabina, cidofovir, meflochina (trial in corso, con outcome debole) Aspetti clinici della PML

Le tappe storiche della PML 1930: descritto il 1° caso di PML in pazienti con demenza; 1959: si comprende la natura virale, confermata nel 1967 (ZuRhein et al); 1971 : isolato il virus JC (John Cunningham) (Padgett et al); ’50-’80: la PML è una complicanza delle patologie ematologiche, es. leucemia, linfoma (Astrom et al); 1984: revisione di 230 casi di PML in pz. Con AIDS (Brooks/Walker)  la PML è una complicanza dell’HIV (80% di tutte le PML sono diagnosticate in pz HIV+); : con l’avvento dell’HAART (Highly Active Antiretroviral therapy) l’incidenza della PML si riduce di 50 volte (tra 3 e 5%); ’ : casi di PML da agenti citotossici chemioterapici (fludarabina, ciclofosfamide, metotressato) impiegati in pz trapiantati o con disordini linfoproliferativi; 2000 – ad oggi casi di PML da Anticorpi Monoclonali.

PML da Farmaci un Problema di Sicurezza PML da farmaci: un problema di sicurezza

Raccogliere e confrontare i casi di PML indotta da farmaci provenienti dai maggiori archivi di segnalazioni spontanee di ADR (FDA-AERS e WHO- VigiBAse) e presenti nella letteratura (MEDLINE) Individuare i singoli farmaci, o classi di farmaci coinvolti Descrivere la presenza di fattori di rischio noti Stabilire il ruolo della patologia sottostante nella comparsa della PML La PML: complicanza dell’immunosoppressione o reazione avversa da nuovi farmaci immunosoppressori? Obiettivo

Prende in esame i casi pubblicati in letteratura, inclusi i case reports Contiene tutte le segnalazioni provenienti da USA + ADR gravi di altri Paesi Contiene le segnalazioni provenienti da 82 Centri di farmacovigilanza nazionale afferenti al WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala Monitoring Centre (UMC). 214 casi di PML 140 casi di PML 118 casi di PML Metodo

Gruppi Terapeutici con casi di PML nelle diverse fonti analizzate RISULTATI Gruppi Terapeutici con casi di PML Risultati Gruppi Terapeutici con casi di PML

RISULTATI Farmaci con ≥ 5 casi di PML

RISULTATI Analisi delle Condizioni Patologiche RISULTATI Analisi delle condizioni patologiche

In passato la PML non era mai stata associata a patologie autoimmuni, mentre recentemente sta diventando un problema cruciale per i nuovi farmaci biologici. I MAbs molto spesso sono considerati più sicuri dei farmaci non biologici per la mancanza di effetti “off target”, tuttavia sbilanciando fortemente il sistema immunitario possono determinare effetti collaterali gravi. È opportuno valutare il rapporto rischio beneficio derivante da tali farmaci anche in base alla patologia che si intende trattare. Per i MAbs occorre istituire monitoraggi appropriati per poter riconoscere in tempo i sintomi della PML e di altri problemi di tossicità. migliori competenze diagnostiche maggiore consapevolezza dei clinici la PML potrebbe essere una ADR peculiare dei nuovi immunosoppressori biologici (anticorpi monoclonali) CONCLUSIONI CONCLUSIONI

Grazie per l’attenzione!