Gli ormoni sono messaggeri chimici prodotti e secreti nei fluidi corporei da cellule specializzate (cellule endocrine) e che producono effetti specifici su cellule distanti dalle cellule produttrici. Il termine è talvolta esteso anche a composti agenti su cellule adiacenti (ormoni paracrini) o sulle stesse cellule produttrici (ormoni autocrini) Le principali funzioni degli ormoni sono: regolazione della produzione, della utilizzazione e dell'immagazzinamento dell'energia adattamento alle mutevoli condizioni ambientali e alle situazioni di stress intervento nella crescita e nello sviluppo maturazione e funzionamento del sistema riproduttivo Alcuni (ormoni steroidei, tiroidei, e vitamina D) agiscono su recettori nucleari modulando la trascrizione nelle cellule bersaglio, altri (ormoni peptidici) su recettori di membrana con effetti rapidi sulle vie di trasduzione del segnale

Impieghi ormoni steroidei Gli ormoni steroidei e i composti ad essi correlati rappresentano un importante gruppo di composti di interesse farmaceutico Classificazione Estrogeni Progestinici Androgeni Corticosteroidi Impieghi ormoni steroidei Anticoncezionali Terapie ormonali sostitutive Patologie infiammatorie Trattamento endocrino dei tumori Al gruppo degli steroidi naturali appartengono colesterolo, ormoni sessuali, ormoni della corteccia surrenale, acidi biliari, provitamine D, agliconi cardioattivi, alcuni alcaloidi ed antibiotici.

Ormoni steroidei Adrenocorticoidi o Corticosteroidi Ormoni sessuali Glucocorticoidi (Idrocortisone) Mineralcorticoidi (Aldosterone) Femminili Maschili Androgeni (Testosterone) Estrogeni (Estradiolo) Progestinici (Progesterone)

Gli ormoni steroidei hanno una struttura base comune, lo scheletro ciclopentanoperidrofenantrenico

Ottenimento farmaci steroidici Sintesi totale Precursori dal regno animale. Bile bovini, suini, ovini Urina giumente gravide Sintesi parziale Precursori dal regno vegetale Semi di soia Piante del genere Dioscorea

Sintesi del Pregnenolone a partire dalla Diosgenina

Recettori degli ormoni steroidei Appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari (fattori di trascrizione) Sono localizzati nel nucleo o nel citosol Sono strutturalmente divisi in 6 domini funzionali C D E/F A/B Dominio A/B: contiene la funzione di attivazione 1 della trascrizione (AF-1) ligando- indipendente Dominio C: comprende il dominio di legame con il DNA (dita di zinco) (C = cisteina) Dominio D: regione cardine (hinge). Coinvolto nella localizzazione del recettore nel nucleo Dominio E/F: ha funzioni multiple. E' il sito di legame degli ormoni steroidei, interviene nella dimerizzazione del recettore e contiene la funzione AF-2 di attivazione trascrizionale ligando-dipendente

I recettori degli estrogeni (ER) e dei progestinici (PR) sono localizzati nel nucleo 2 Sottotipi per entrambi: ERa e ERb, PR-A e PR-B Il recettore degli androgeni (AR) è singolo ed è localizzato nel citoplasma (trasloca nel nucleo dopo dimerizzazione) I recettori dei corticosteroidi (gluco- e mineralcorticoidi, GR e MR) sono localizzati nel citoplasma (traslocano nel nucleo dopo dimerizzazione) 2 Sottotipi per entrambi: GRa (sottotipo attivato dai glucocorticoidi) e GRb, MR-A e MR-B

I recettori degli ormoni steroidei possono anche: interagire con altri fattori di trascrizione (interazioni proteina-proteina) essere attivati da altri sistemi di segnalazione attivare altre vie di segnalazione (recettori steroidei localizzati sulla membrana)

Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio degli ormoni sessuali (Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi)

L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) è responsabile della regolazione della sintesi e della secrezione di FSH (follicle-stimulating hormone) ed LH (luteinizing hormone). E’ un decapeptide e la sua secrezione è regolata da un generatore di impulsi localizzato nell’ipotalamo. E’ rilasciato dai neuroni ipotalamici nella circolazione ipofisaria ed agisce su recettori localizzati sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi. Tali recettori (recettori accoppiati alle proteine G) stimolano la sintesi ed il rilascio intermittenti delle gonadotropine FSH ed LH La natura intermittente del rilascio di GnRH è essenziale per lo svolgimento dei normali cicli ovulatori. La frequenza degli impulsi di GnRH (e quindi di FSH ed LH) varia nelle differenti fasi del ciclo mestruale

Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio dei corticosteroidi (Asse ipotalamo-ipofisi-surrene)

Effetti fisiologici degli Estrogeni Sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari femminili Controllo del ciclo riproduttivo Effetti sul metabolismo osseo (diminuzione del numero e dell'attività degli osteoclasti) e lipidico (aumento delle HDL) e cardiovascolari (aumento dei fattori di coagulazione, aumento della produzione di NO, promozione della crescita delle cellule endoteliali)

In premenopausa la principale fonte degli estrogeni circolanti sono le ovaie, in postmenopausa il tessuto adiposo

L'estradiolo è l'estrogeno naturale più potente Subisce un esteso metabolismo di 1° passaggio Metabolismo dell'estradiolo

Impieghi degli Estrogeni Sono utilizzati per via orale, transdermica e topica Usi terapeutici: terapia ormonale sostitutiva (TOS) (da soli o in associazione con progestinici) per il trattamento dei disturbi della post-menopausa (vampate di calore, sudorazioni, insonnia, stati depressivi, cefalee) e per la prevenzione dell'osteoporosi come contraccettivi orali (in associazione con progestinici) Effetti collaterali: aumentato rischio di sviluppo di tumori mammario ed endometriale eventi tromboembolici

Il progesterone ha bassa biodisponibilità orale Il progesterone ha bassa biodisponibilità orale. Il suo principale metabolita è il 5b-pregnan-3a,20a-diolo. L'aggiunta di un gruppo acilico riduce il metabolismo al C-20 mentre l'aggiunta del Me in C-6 riduce il metabolismo al C-3 e aumenta l'attività

Caratteristiche Farmacologiche dei progestinici Sono utilizzati per via orale, parenterale, transdermica e topica Il progesterone ha bassa biodisponibilità orale (scarso assorbimento e esteso effetto di 1° passaggio; t1/2 ~ 5 min.) Il medrossiprogesterone acetato è più stabile metabolicamente e può essere utilizzato oralmente: l'idrossiprogesterone caproato è impiegato per via intramuscolare (lento rilascio) I 19-norsteroidi hanno buona attività orale (il sostituente etinilico in 17 rallenta il metabolismo epatico) I progestinici sintetici hanno t1/2 da 7 ore (noretisterone) a 24 ore (medrossiprogesterone acetato) Usi terapeutici: disturbi da insufficienza progestinica, minaccia di aborto terapia ormonale sostitutiva (in associazione con estrogeni) come contraccettivi orali (in associazione con estrogeni) Effetti collaterali: cefalea, perdite ematiche, diminuzione densità ossea

Principali Associazioni Contraccettivi ormonali Principali Associazioni Etinilestradiolo + Levonorgestel Etinilestradiolo + Desogestrel Etinilestradiolo + Gestodene Etinilestradiolo + Drospirenone Meccanismo d'Azione soppressione della produzione delle gondotropine LH e FSH diminuzione dei livelli degli steroidi endogeni assenza del picco preovulatorio di LH L'estrogeno diminuisce l'ampiezza (cioè la quantità) di LH e FSH. Il progestinico diminuisce la frequenza degli impulsi di GnRH e di LH e FSH e il picco indotto dagli estrogeni di LH a metà ciclo. La combinazione agisce sinergicamente.

Terapia ormonale Sostitutiva (in menopausa) Benefici: miglioramento dei disturbi vasomotori (vampate di calore alternate a brividi di freddo, eccessiva sudorazione), della secchezza vaginale e dell'umore, prevenzione e trattamento dell'osteoporosi. Regimi utilizzati: Estrogeno + Progestinico estradiolo + noretisterone estradiolo + levonorgestrel estradiolo + drospirenone estradiolo valerato + medrossiprogesterone acetato estrogeni coniugati + medrossiprogesterone acetato

Modulatori Selettivi dei Recettori degli Estrogeni Antiestrogeni Inibitori della Biosintesi degli Estrogeni Utilizzo Tumori al seno estrogeno-dipendenti Osteoporosi Infertilità

TERAPIA ENDOCRINA DEI TUMORI Si applica ad organi che sono spesso sede primitiva di tumori (seno, prostata, utero) e che dipendono dagli ormoni per il loro accrescimento, la loro funzionalità e la loro integrità morfologica I carcinomi che insorgono in tali organi spesso mantengono per un periodo di tempo variabile un certo grado di dipendenza ormonale Alterando l’ambiente endocrino mediante l’impiego di ormoni, analoghi ormonali, antagonisti ormonali, inibitori della biosintesi degli ormoni diviene possibile modificare l’andamento del tumore

Associazioni di chemioterapici più comunemente usate nel carcinoma mammario Ciclofosfamide-Metotrexato-Fluorouracile (CMF) Ciclofosfamide-Doxorubicina-Fluorouracile (CAF) Doxorubicina-Ciclofosfamide (AC) Doxorubicina-Ciclofosfamide-Paclitaxel (ACT) Fluorouracile-Epirubicina-Ciclofosfamide (FEC)

L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) è responsabile della regolazione della sintesi e della secrezione di FSH ed LH. E’ un decapeptide e la sua secrezione è regolata da un generatore di impulsi localizzato nell’ipotalamo. E’ rilasciato dai neuroni ipotalamici nella circolazione ipofisaria ed agisce su recettori localizzati sulle cellule gonadotrope dell’ipofisi. Tali recettori (recettori accoppiati alle proteine G) stimolano la sintesi ed il rilascio delle gonadotropine FSH ed LH. Mentre il rilascio pulsatile del GnRH stimola la sintesi e la secrezione di gonadotropine, una infusione continua di GnRH ne sopprime la secrezione a causa di una desensibilizzazione delle cellule gonadotrope. La maggior parte dei GnRH agonisti contiene una o due sostituzioni nella catena peptidica, dove un residuo D-aminoacidico idrofobico sostituisce la glicina in posizione 6 (t-BuO-D-Ser o D-Leu o D-Trp) e un gruppo CONHNHCONH2 sostituisce la glicinamide in posizione 10. Questi peptidi sono meno suscettibili alla degradazione proteolitica e si legano con maggiore affinità ai recettori del GnRH.

Impieghi terapeutici dei GnRH agonisti - pubertà precoce - fecondazione assistita - carcinoma mammario - endometriosi - irsutismo - sindrome dell'ovaio policistico - carcinoma prostatico Vengono impiegati come acetati, tranne la triptorelina. Non sono attivi per via orale. La buserelina viene somministrata per via sottocutanea 3 volte al giorno (1.5 mg complessivi) per 1 settimana e successivamente sotto forma di spray nasale (1 mg al giorno) suddiviso in 6 somministrazioni. Leuprorelina, goserelin e triptorelina vengono invece somministrate 1 volta al mese per via sottocutanea in una formulazione a lento rilascio (3.75, 3.6 e 3.75 mg). Effetti collaterali più comuni: vampate di calore, bilancio negativo del Ca2+, alterazioni del metabolismo lipidico e diminuzione della densità minerale ossea.

I GnRH antagonisti sono stati sviluppati per evitare l'aumento di gonadotropine associato alla fase iniziale del trattamento con i GnRH agonisti. A parte ciò, gli antagonisti non sembrano offrire altri vantaggi rispetto agli agonisti. Sono entrambi decapeptidi e sono indicati nel trattamento di pazienti con tumore della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato (Degarelix) e nella procreazione assistita (Ganirelix).

Modulatori Selettivi dei Recettori degli Estrogeni e Antiestrogeni

Il Tamoxifene è un SERM SERM = Selective Estrogen Receptor Modulators (Modulatori Selettivi del Recettore degli Estrogeni) Sono composti le cui azioni sul recettore degli estrogeni (azioni agoniste, antagoniste o miste) dipendono dal tessuto e dalla specie Le azioni tessuto- e specie-specifiche si spiegano con: l’esistenza di due sottotipi di recettori degli estrogeni ER a e ER b le diverse conformazioni dell’ER quando è occupato da ligandi diversi l’intervento di co-attivatori e co-repressori diversi Il Tamoxifene si comporta da antiestrogeno sul tessuto mammario mentre ha azione agonista sull’endometrio e sul tessuto osseo

Il tamoxifene è prontamente assorbito per via orale Il tamoxifene è prontamente assorbito per via orale. Il suo t1/2 è di 7 giorni. Viene eliminato sotto forma di metaboliti nelle feci.

Il tamoxifene è impiegato nel trattamento endocrino del carcinoma mammario estrogeno-recettore positivo (ER+), sia in pre- che in post-menopausa, in regime adiuvante e palliativo (dosaggio: 10-20 mg due volte al giorno). Il tumore è ER+ se sono presenti >5.10-15 moli di recettore/mg di tessuto canceroso. Reazioni collaterali più frequenti: vampate di calore, nausea, vomito. Il tamoxifene produce un aumento del rischio di insorgenza di cancro endometriale (~ 2 volte dopo ≥ 2 anni di terapia) e di eventi tromboembolici. Rallenta lo sviluppo della osteoporosi e diminuisce i livelli plasmatici del colesterolo e delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Utilizzato per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi e per la riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo in postmenopausa. Agisce come agonista parziale sul tessuto osseo e come antagonista sui tessuti mammario ed endometriale. Rapido assorbimento ma bassa biodisponibilità orale (~2%) t1/2 ~28 ore Eliminazione fecale come glicuronidi Effetti colaterali: vampate di calore, eventi romboembolici

Il fulvestrant è un SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulator) È cioè un anti-estrogeno puro, privo di attività estrogeno-agonista. È approvato per il trattamento in post-menopausa del carcinoma mammario estrogeno-recettore positivo nelle forme in progressione dopo trattamento con il tamoxifene . Ha una affinità per il recettore degli estrogeni >100 superiore al tamoxifene. Inibisce il legame degli estrogeni e altera la struttura del recettore, rendendolo suscettibile di degradazione ad opera del proteasoma. Inoltre riduce la concentrazione di ER nella cellula. Viene somministrato per via intramuscolare (250 mg) una volta al mese (t1/2 ~ 40 giorni). Effetti collaterali: nausea, astenia, vampate di calore, cefalea

Inibitori dell'Aromatasi

L'aromatasi è un citocromo P-450 che catalizza la trasformazione degli androgeni (androstendione e testosterone) in estrogeni (estrone ed estradiolo). Deve il suo nome al fatto che trasforma l'anello A steroidico in un anello aromatico, attraverso l'ossidazione e l’eliminazione del gruppo metilico C-19.

Ipotesi più accreditata sul meccanismo del 3° stadio della reazione di aromatizzazione

Inibitore dell’aromatasi di 1a generazione Inibitore non specifico dell’aromatasi. Il suo impiego è stato via via abbandonato per la sua azione inibitoria globale sulla steroidogenesi surrenalica Aminoglutetimide Inibitore dell’aromatasi di 2a generazione Ha una scarsa biodisponibilità orale e deve essere somministrato per via intramuscolare. Per tale motivo è caduto in disuso con l’approvazione di inibitori di 3a generazione attivi oralmente Formestano

Inibitori dell'Aromatasi di 3a generazione L'exemestane è un inibitore irreversibile basato sul meccanismo mentre l'anastrozolo è un inibitore reversibile e competitivo. Entrambi si impiegano in post-menopausa a) per il trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle forme in progressione dopo trattamento con il tamoxifene e b) per il trattamento adiuvante negli stadi precoci in soggetti non adatti al tamoxifene per alto rischio tromboembolico o endometriale.

Exemestane. Biodisponibilità: ~60%; legame con le proteine plasmatiche: 90%; estesamente metabolizzato; t1/2: 24 ore; effetti collaterali: vampate di calore, nausea, affaticamento, sudorazione; dosaggio: 25 mg/dì. Anastrozolo. Assorbimento pressoché completo; estesamente metabolizzato; t1/2: 50 ore; effetti collaterali: blandi disturbi g.i., vampate di calore, affaticamento, diminuzione della densità minerale ossea; dosaggio: 1 mg/dì.

Trattamento Endocrino del Carcinoma all’Endometrio Il trattamento citotossico del carcinoma all’endometrio è basato soprattutto sull’uso di cisplatino, carboplatino, doxorubicina e paclitaxel Trattamento Endocrino del Carcinoma all’Endometrio Azione antigonadotropa ed antiestrogena, riduzione della concentrazione del recettore degli estrogeni

Androgeni e Anabolizzanti Il testosterone è il principale androgeno secreto in maniera pulsatile dalle cellule interstiziali testicolari (cellule di Leydig) . In circolo è legato per ~ il 40% alla globulina legante gli ormoni sessuali e per ~ il 60% alla albumina. Il testosterone ha scarsa attività sia per via orale che parenterale (rapido metabolismo e breve t1/2). Si utilizzano i derivati esterei più lipofili a lunga durata d'azione o cerotti transdermici

Androgeni e Anabolizzanti

Caratteristiche Farmacologiche degli Androgeni Gli androgeni sono responsabili dello sviluppo dei caratteri sessuali maschili primari e secondari, stimolano la produzione di eritrociti e l'anabolismo proteico Usi terapeutici: terapia ormonale sostitutiva (sterilità maschile, ipogonadismo maschile, turbe della potenza virile, riduzione delle capacità fisiche ed intellettive dell'età media ed avanzata) anabolizzanti (in nessun composto si è riusciti a separare completamente l'attività anabolizzante da quella androgena) (terapia di supporto delle condizioni da ridotto o alterato sviluppo scheletrico, ritardato accrescimento, ipotrofia muscolare, ipotonia neuromuscolare, osteomiodistrofia giovanile, fratture a lento consolidamento, recuperi post-operatori, convalescenze, malattie croniche debilitanti, sequele cachetizzanti di malattie parassitarie) Effetti collaterali: aumentato rischio di patologie coronaiche, ictus, sterilità, effetti feminilizzanti (o mascolinizzanti)

Utilizzo Antiandrogeni Inibitori della Biosintesi degli Androgeni Trattamento del tumore prostatico (anche Analoghi e Antagonisti del GnRH) Inibitori della Testosterone 5a-Reduttasi Iperplasia prostatica benigna

Il carcinoma prostatico localizzato è spesso curabile mediante la terapia chirurgica o quella radiante. Tuttavia, quando sono presenti metastasi, l’opzione primaria è rappresentata dalla terapia ormonale. La terapia ormonale si utilizza anche nei regimi neoadiuvante ed adiuvante. Il trattamento farmacologico standard consiste nel blocco della produzione di androgeni mediante l’impiego di GnRH agonisti. Gli antindrogeni e gli inibitori della biosintesi degli androgeni sono frequentemente impiegati come terapie ormonali di seconda scelta, o come monoterapia o in associazione con i GnRH agonisti.

Antiandrogeni Gli antiandrogeni esercitano la loro azione competendo con il testosterone ed il suo principale metabolita attivo, diidrotestosterone, per il legame con il recettore degli androgeni che è localizzato nel citoplasma e ne impediscono la traslocazione sul nucleo e l’interazione con il DNA

Flutamide Bicalutamide Il composto viene rapidamente e completamente assorbito. La maggior parte della quota assorbita è convertita nel metabolita attivo, 2-idrossiflutamide, nel corso del primo passaggio attraverso il fegato. Sia la flutamide che l'idrossiflutamide sono estesamente legate (95%) alle proteine plasmatiche. Il t1/2 della 2-idrossiflutamide è di ca. 8 ore. Nelle urine sono presenti almeno 10 metaboliti. Il principale è il 2-ammino-5-nitro-4-(trifluorometil)fenolo. La dose consigliata è di 250 mg 3 volte al dì. Gli effetti collaterali comprendono epatotossicità, ginecomastia e, meno frequentemente, disordini gastrointestinali. Bicalutamide La bicalutamide è un antiandrogeno più potente della flutamide ed, inoltre, non produce alcun aumento dei livelli di testosterone e di LH poiché, a differenza della flutamide, non blocca l’azione a feedback negativo del testosterone sulla produzione di LH. Viene somministrata in ragione di 50 mg al dì. Gli effetti collaterali consistono in ginecomastia e vampate di calore.

La bicalutamide non blocca l’azione a feedback negativo del testosterone sulla produzione di LH e GnRH.

enzimi responsabili della produzione degli androgeni Inibitori della Biosintesi degli Androgeni L'abiraterone è un inibitore irreversibile della 17a-ossidrilasi e della 17,20-liasi, enzimi responsabili della produzione degli androgeni

L'abiraterone (acetato) è indicato nel carcinoma prostatico metastatico e quando il blocco della produzione di androgeni (o chirurgico o farmacologico) o le terapie antitumorali a base di docetaxel non danno o cessano di dare risultati soddisfacenti. Somministrazione orale Legame proteico: > 99% t1/2: ~15 ore metabolismo: ossidazioni e solfatazione escrezione: prevalentemente biliare effetti indesiderati: ipertensione, ipokaliemia, diarrea, epatotossicità

Ormoni della Corteccia Surrenale La parte corticale esterna delle ghiandole surrenali è divisa in: - zona glomerulare (più esterna) → ormoni mineralcorticoidi (MC) - zona fascicolata (intermedia) → ormoni glucocorticoidi (GC) - zona reticolata (più interna) → ormoni sessuali La funzione fisiologia primaria degli MC è la regolazione del bilancio idrico-salino. Essi agiscono sui tubuli renali aumentando il riassorbimento di Na+ e incrementando l'escrezione urinaria di K+. Di conseguenza influiscono sulla pressione sanguigna e sul volume ematico. I GC regolano invece il metabolismo lipidico, glicidico e proteico. In dettaglio, stimolano la produzione di glucosio e il suo immagazzinamento come glicogeno, attraverso una attivazione della lipolisi e della demolizione delle proteine.

Controllo neuroendocrino della produzione e del rilascio dei corticosteroidi (Asse ipotalamo-ipofisi-surrene)

Una insufficienza surrenalica cronica (morbo di Addison) (causata da lesioni strutturali o funzionali della corteccia surrenalica o dell'adenoipofisi o dell'ipotalamo) si manifesta con aumento della perdita corporea di sodio, diminuzione della perdita di potassio, ipoglicemia, perdita di peso, ipotensione, debolezza, aumentata sensibilità all'insulina, diminuzione della lipolisi. L'eccesso di produzione dei GC (sindrome di Cushing) (causata da iperplasia surrenalica o da tumori surrenalici) causa sintomi quali arrotondamento del viso, ipertensione, edema, ipokaliemia, assottigliamento della cute, osteoporosi, diabete e cataratta. L'iperaldosteronismo (causato più comunemente da adenoma monolaterale – morbo di Conn) provoca ipertensione

Caratteristiche dei glucocorticoidi per inalazione che ne migliorano l'efficacia - bassa biodisponibilità orale e bassa esposizione oro-faringea - basso diametro delle particelle - elevata lipofilicità e coniugazione con lipidi endogeni - elevata % di legame con le proteine plasmatiche - rapida clearance sistemica

Metabolismo dei glucocorticoidi Consiste nella riduzione del doppio legame 4,5 e in quella dei chetoni in 3 e in 20 e nella ossidrilazione in 6 seguite da coniugazione. I derivati esterei in 21 subiscono inoltre idrolisi Effetti collaterali dei glucocorticoidi Oltre alle consguenze derivanti dalla sopressione dell'asse ipotalamo-ipofisario, l'uso prolungato dei corticosteroidi provoca: anomalie elettrolitiche, ritenzione idrica, ipertensione, iperglicemia, aumentata suscettibilità alle infezioni, osteoporosi, miopatia, disturbi comoprtamentali, cataratta, arresto della crescita (Sindrome di Cushing iatrogena). I glucocorticoidi vanno sospesi molto gradualmente dopo una terapia a lungo termine per evitare una insufficienza cortisurrenalica acuta.

Meccanismi alla base dell'attività antiinfiammatoria dei glucocorticoidi riduzione dell'espressione di citochine pro-infiammatorie quali interferone -g, interleuchine IL-1 e IL-6, fattore di necrosi tumorale a (TNF-a) e fattore stimolante le colonie (CSF), tutti fattori coinvolti nelle risposte del sistema immunitario riduzione dell'espressione della COX-2 (ciclossigenasi-2) e della NOS-2 (ossido nitrico sintasi-2) con inibizione della produzione e del rilascio di altri mediatori dell'infiammazione tra cui prostaglandine, leucotrieni, istamina riduzione dell’espressione del gene della collagenasi, un importante enzima coinvolto nell’infiammazione stimolazione della produzione della lipocortina-1 (annessina) che inibisce l'attività della fosfolipasi A2 che interviene nella cascata dell'acido arachidonico