Definizione di Cardiomiopatia Riunisce un grande gruppo di malattie in cui la caratteristica è il coinvolgimento primitivo del muscolo cardiaco NON secondarie a malattie pericardiche, valvolari, congenite, ipertensione o coronaropatia comunemente si parla di cardiomiopatia ischemica se la dilatazione e l’insufficienza contrattile sono dovute a malattie coronarica: meglio cardiopatia ischemica in fase dilatativa

Classificazione W.H.O. Tipi: Forme primitive Malattie miocardiche secondarie a problemi sistemici Diabete mellito Alcune malattie infettive Difterite Influenza Cause fisiche Irradiazione di tumori mediastinici Farmaci antineoplastici Tipi: Dilatativa: dilatazione delle cavità disfunzione sistolica spesso scompenso Ipertrofica: ipertrofia inappropriata spesso asimmetrica setto interventricolare funzione sistolica normale Restrittiva: alterato riempimento talora fibrosi endocardica

Classificazione W.H.O.

Cardiomiopatia Ipertrofica: Etiologia La cardiomiopatia ipertrofica è malattia a trasmissione autosomica dominante penetranza incompleta Le mutazioni che determinano questa malattia si trovano in geni che codificano per le proteine contrattili

Geni Coinvolti Mutazioni di 3 geni > ¾ del totale Cardiomiopatie mitocondriali Altre 2 mutazioni di geni non codificanti per proteine sarcomeriche AMP protein kinase (PRKAG2) Associata a WPW Accumulo di Glicogeno K voltage-gated channel (KCNQ4) Associata a sordità La definizione di “cardiomiopatia ipertrofica” dovrebbe essere riservato a mutazioni codificanti per proteine del sarcomero Drawn from Marian AJ, J Mol Cell Cardiol 2001

Penetranza & Età b-Myosin heavy chain e Troponina T cardiaca Penetranza quasi completa entro la 3a decade di vita Myosin- binding Protein C Penetranza cresce con l’età fino in età avanzata Penetranza età-dipendente implica che altri fattori interagiscono con il genotipo per produrre il fenotipo

Fenotipo Ipertrofia Disarray (malallineamento) Malattia dei piccoli vasi: Ispessimento della media Fibrosi interstiziale

Cardiomiopatia Ipertrofica: Anatomia Ipertrofia ventricolare senza causa nè dilatazione (ipertensione arteriosa, stenosi aortica) sinistra isolata e/o destra spesso asimmetrica (soprattutto setto) concentrica apicale criteri di ipertrofia spessore > 15 mm se isolata spessore > 13 mm se familiare

Cardiomiopatia Ipertrofica: Fisiopatologia Funzione sistolica normale anche se l’inotropismo è compromesso proteine contrattili mutate hanno ridotta velocità di contrazione basso stress di parete (Legge di Laplace) 5% compare dilatazione ventricolare sinistra e insufficienza contrattile (end-stage cardiomyopathy) Disfunzione diastolica rallentato rilasciamento isovolumetrico alterato re-uptake del Ca2+ da parte del reticolo sarcoplasmatico ridotta compliance ventricolare sinistra ipertrofia e fibrosi  pressioni diastoliche ventricolo sinistro  segni e sintomi di congestione polmonare scompenso diastolico

Fasi della Diastole 4 fasi della diastole Diastole attiva Rilasciamento isovolumetrico Riempimento rapido Diastasi Contrazione atriale Diastole attiva Rilasciamento isovolumetrico(a) Inizio del riempimento rapido (b) Diastole is made up of 4 phases: Isovolumetric relaxation, early filling, diastasis (that is when little or no filling takes place) and filling due to atrial contraction. For the purpose of this talk, I’ll divide diastole into two parts: active diastole, which encompasses isovolumetric relaxation and the beginning of early filling. The term active diastole refers to the fact that separating actin and myosin cross-bridges is an energy-consuming process, pretty much like stretching a spring. Passive diastole, in contrast, is the phase when the ventricle is fully relaxed and fills as a function of left atrial pressure. It’s like inflating a balloon: the force you need depends mostly on wall composition. Anyone can inflate this balloon, but this soccerball would be impossible to inflate by mouth because its wall is much stiffer. Diastole passiva Diastasi (c) Contrazione atriale (d)

Cardiomiopatia Ipertrofica: Fisiopatologia Ostruzione all’efflusso ventricolare sinistro sub-aortica dinamica cambia di entità  volume ventricolare sinistro  contrattilità manovra di Valsalva nitrito d’amile b-agonisti movimento sistolico anteriore della mitrale (SAM) insufficienza mitralica  meso-sistolica di pressione e flusso aortici meso-sistolico della pressione ventricolare

SAM SAM

Cardiomiopatia Ipertrofica: Fisiopatologia Ischemia da discrepanza ipertrofia senza simultaneo aumento dei vasi ridotta riserva coronarica ipertrofia della media arteriolare compressione dei vasi sub-endocardici per  delle pressioni diastoliche ventricolari sinistre

Cardiomiopatia Ipertrofica: Clinica Malattia non molto rara circa 1/500 nati Enorme spettro clinico molti pazienti asintomatici per tutta la vita sintomi invalidanti dispnea (scompenso diastolico)  90% angina (anche a coronarie integre)  75% vertigini, lipotimia e sincope  33% aritmie ipercinetiche fibrillazione atriale (frequente, soprattutto negli adulti) tachicardia ventricolare fibrillazione ventricolare aritmie ipocinetiche

Cardiomiopatia Ipertrofica: Clinica Morte improvvisa  2%/ anno negli adulti; 4-6%/ anno nei bambini fattori di rischio per morte improvvisa storia familiare di morte improvvisa troponina T alcune mutazioni di catene pesanti della miosina (ARG403GLU) aritmie ventricolari sostenute storia di sincope (ma sincope in 1/3 dei pazienti sintomatici) ipotensione da esercizio o post-prandiale ICD (defibrillatori impiantabili) prevenzione secondaria dopo tachicardia sostenuta o fibrillazione ventricolare prevenzione primaria 2 o più fattori di rischio

Familiarità e Morte Improvvisa Mutazioni “maligne” Alcune della b-miosina Troponina T Poca ipertrofia Studi effettuati in genere in una famiglia Piccola popolazione Pochi eventi Eventuali confondenti Necessario screening di popolazione Costi insostenibili Watkins H, N Engl J Med 1995

Cardiomiopatia Ipertrofica: Diagnosi Anamnesi Familiarità di malattia e/o di morte improvvisa Sintomi Esame obbiettivo normale S4 e/o S3 soffio eiettivo meso-sistolico (se c’è ostruzione) ECG grande varietà di quadri “ECG anormale” ipertrofia ventricolare sinistra onde Q patologiche, modificazioni di ST e T

Cardiomiopatia Ipertrofica: Diagnosi Ecocardiogramma tecnica di scelta, mostra: ipertrofia SAM ostruzione disfunzione diastolica Problemi diagnostici assenza di ipertrofia penetranza incompleta sviluppa ad ogni età, più tipicamente dall’adolescenza alla terza decade di vita, proteina C legante la miosina fino ad oltre la quinta decade Troponina T minima o nulla ipertrofia atleti