circolazione sistemica farmaco libero BIOTRASFORMAZIONE reazioni di I fase reazioni di II fase metaboliti ESCREZIONEASSORBIMENTO F sito d’azione riserve tessuti FFLF F = farmaco+metaboliti attivi in forma libera = farmaco+metaboliti attivi in forma legata FL Trasformazione dello xenobiotico in metaboliti più idrosolubili
Metabolismo dei farmaci S erie di processi biochimici (biotrasformazioni) aventi la finalità di trasformare il composto in metaboliti drosolubili più idrosolubili eliminabili quindi più facilmente eliminabili dall’organismo
Metabolismo dei farmaci Assorbimento Metabolismo Eliminazione Fase IFase II Fase IFase II Farmaco Metabolita/i Coniugazione Finalità - Inserire o mettere in evidenza gruppi -OH, -NH2, -COOH
Metabolismo dei farmaci
Fegato tessuti d’ingresso xenobiotici polmone pelle intestino tenue naso (cellule dei turbinati) occhio altri tessuti rene (tubulo prossimale) surrene pancreas milza cuore SN ovaio/testicolo placenta sangue (plasma, eritrociti, leucociti, piastrine) microflora intestinale Siti di metabolismo
Reazioni fase I Idrolisi Ossidazione Riduzione
Metabolismo fase II (biosintesi) Xenobiotico legame covalente coniugato Metabolita coniugato Metabolita fase I molecola endogena (polare, idrosolubile)
Conseguenze dei processi di biotrasformazione 1) Inattivazione (precursore attivo --> metabolita inattivo) 3) Produzione metaboliti attivi 2) Attivazione (precursore --> metabolita attivo) a) Profarmacofarmaco cortisone --> idrocortisone b) Farmaco tossico Paracetamolo --> metaboliti tossici c) Protossico tossico Parathion --> paraoxon
Produzione metaboliti attivi con attività analoga al precursore Diazepam Emivita ore Oxazepam Emivita 4-15 ore Nordiazepam
sistema enzimatico citocromo P450 (CYP) 40.0% 25.0% 17.5% 9.2% 5.8% 2.1% <0.1% CYP 3A CYP3A4/3 ciclofosfamide, diazepam, paracetamolo, warfarin CYP3A5 CYP3A7 CYP 2C CYP3A8 CYP3A9/10 diclofenac, warfarin diazepam CYP3A18/19 CYP 1A2 paracetamolo fenacetina warfarin CYP 2E1 alcol paracetamolo CYP 2A6 CYP 2D6 antidepressivi antipsicotici codeina debrisochina metaprololo propranololo propafenone CYP 2B6 ciclofosfamide Sistema enzimatico citocromo P450 (CYP)