ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE

SURRENE

PRINCIPALI AZIONI DEL CORTISOLO Sul metabolismo intermedio: aumenta la glicemia, aumenta il catabolismo proteico, aumenta il grasso interviscerale. Ritenzione di sodio ed acqua Sul metabolismo del calcio: riduce l’assorbimento intestinale del calcio e aumentano la sua escrezione renale Sul sistema emopoietico ed immunitario: aumenta l’eritropoiesi, riduce la risposta infiammatoria e la risposta immunitaria inibendo sia i linfociti T sia i linfociti B Sull’apparato cardiovascolare: aumento della portata cardiaca, aumento del tono arteriolare

Uomo 45 anni Aumento di peso nell’ultimo anno con accumulo del grasso a livello addominale Pletora facciale Miopatia muscolare arti Comparsa di strie rubre Ipertensione

ETIOPATOGENESI DELL’IPERCORTISOLISMO Sindrome di Cushing

CLASSIFICAZIONE E FREQUENZA DELLA PATOLOGIA CUSHINGHIANA ENDOGENA S. di Cushing ACTH dipendente Malattia di Cushing (ipersecrezione ipofisaria di ACTH) 68% Sindrome da ACTH ectopico 12% S. di Cushing ACTH indipendente Adenoma surrenalico 10% Carcinoma surrenalico 8%

SINDROME DI CUSHING ipercortisolismo E’ una malattia rara: incidenza 30-40 casi/milione/anno Rapporto donna/uomo 3:1 Si riscontra più frequentemente tra i 20 – 60 aa

Sintomatologia s. di Cushing  obesità centripeta 94% pletora facciale (facies lunare) 84% ridotta crescita lineare nel bambino 80% oligo-amenorrea 76% irsutismo 73% ipertensione 72% ridotta tolleranza glicidica 67% impotenza 67% osteopenia con fratture 59% debolezza muscolare, miopatia prossimale 58% strie rubre 57% edema periferico 56% acne, cute grassa 53% facilità all’ecchimosi 53% disturbi psichici (depressione, euforia) 48% polidipsia-poliuria 34% insufficienza cardiaca congestizia 22% calcoli renali 16% cefalea 14% melanodermia 6%

Sintomatologia s. di Cushing obesità centripeta 94%  pletora facciale (facies lunare) 84% ridotta crescita lineare nel bambino 80% oligo-amenorrea 76% irsutismo 73% ipertensione 72% ridotta tolleranza glicidica 67% impotenza 67% osteopenia con fratture 59% debolezza muscolare, miopatia prossimale 58% strie rubre 57% edema periferico 56% acne, cute grassa 53% facilità all’ecchimosi 53% disturbi psichici (depressione, euforia) 48% polidipsia-poliuria 34% insufficienza cardiaca congestizia 22% calcoli renali 16% cefalea 14% melanodermia 6%

Sintomatologia s. di Cushing obesità centripeta 94% pletora facciale (facies lunare) 84% ridotta crescita lineare nel bambino 80% oligo-amenorrea 76% irsutismo 73% ipertensione 72% ridotta tolleranza glicidica 67% impotenza 67% osteopenia con fratture 59% debolezza muscolare, miopatia prossimale 58%  strie rubre 57% edema periferico 56% acne, cute grassa 53% facilità all’ecchimosi 53% disturbi psichici (depressione, euforia) 48% polidipsia-poliuria 34% insufficienza cardiaca congestizia 22% calcoli renali 16% cefalea 14% melanodermia 6%

SOSPETTO CLINICO NO CUSHING S. CUSHING CORTISOLO LIBERO URINARIO CORTISOLO PLASMATICO ALLA MEZZANOTTE SOPPRESSIONE CORTISOLO 1 mg Dex ANORMALE NORMALE NO CUSHING S. CUSHING

Protocollo diagnostico della S. di Cushing ACTH plasmatico >10 pg/ml S. di Cushing ACTH dipendente < 5pg/ml S. di Cushing ACTH indipendente TC surreni Cushing surrenalico Blocco con Dex ad alte dosi, CRH test, DDAVP test Sospetto Cushing ipofisario Sospetto Cushing da ACTH ectopico Cateterismo dei seni petrosi ed eventuali altri distretti venosi Cushing da ACTH ectopico Cushing ipofisario RMN ipofisi RMN, TC total body No tumore Tumore PSEUDOCUSHING Alcolismo-Depressione

CRH TEST PER ACTH e CORTISOLO

Protocollo diagnostico della S. di Cushing ACTH plasmatico >10 pg/ml S. di Cushing ACTH dipendente < 5pg/ml S. di Cushing ACTH indipendente TC surreni Cushing surrenalico Blocco con Dex ad alte dosi, CRH test, DDAVP test Sospetto Cushing ipofisario Sospetto Cushing da ACTH ectopico Cateterismo dei seni petrosi ed eventuali altri distretti venosi Cushing da ACTH ectopico Cushing ipofisario RMN ipofisi RMN, TC total body No tumore Tumore PSEUDOCUSHING Alcolismo-Depressione

a) Ecografia b) CT contrasto c) RM T2 sagittale

SCINTIGRAFIA SURRENALICA 131I-colesterolo Tumore captante surrene Sn.

CATETERISMO SELETTIVO VENE SURRENALICHE

IL FINE DEL TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI CUSHING E’ QUELLO DI RIMUOVERE LA LESIONE RESPONSABILE DELL’IPERPRODUZIONE DEGLI ORMONI CORTICOSURRENALICI, POSSIBILMENTE SENZA INDURRE DEFICIT PERMANENTI IPOFISARI O SURRENALICI

POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE DELLA S. DI CUSHING TERAPIA CHIRURGICA TERAPIA RADIANTE ESTERNA TERAPIA MEDICA

PRINCIPALI FARMACI NELLA TERAPIA MEDICA DELLA S. DI CUSHING Farmaco Dose die Complicanze e restrizioni Inibizione rilascio ACTH ipofisario Ciproeptadina 12-24 mg Aumento di peso, sonnelenza Bromocriptina 3-30 mg Efficacia molto limitata Octreotide Metergolina 4-12 mg Efficacia molto limitata Inibizione sintesi cortisolo Chetoconazolo 200-1200 mg Epatotossicità, nausea, oligomenorrea, impotenza. Assorbimento incompleto in caso di ipocloridria Mitotane (o,p’-DDD) 2-10 mg Disturbi gastrointestinali, depressione SNC, sonnolenza, vertigini, eruzioni cutanee Aminoglutetimide 1-2 g Sonnolenza, eruzioni cutanee, ipotensione posturale, vertigini, vertigini, cefalea, ipotiroidismo Metirapone 1-4 g Ipopotassiemia, irsutismo, disturbi gastrointestinali Inibizione dei recettori steroidei RU 486 (mifepristone) 10-20 mg/Kg Bassa resa Effetto ridotto dall’aumento di ACTH nella malattia di Cushing. Incapacità di monitorare l’efficacia poichè non abbassa i livelli di cortisolo nel sangue e nelle urine Spironolattone 4-12 mg Efficacia molto limitata

FARMACI INIBENTI RILASCIO ACTH Farmaco CIPROEPTADINA BROMOCRIPTINA OCTREOTIDE PASIREOTIDE (SOM230) Dose/die 12-24 mg 3-30 mg 4-12 mg Complicanze Sonnolenza Efficacia limitata

FARMACI INIBENTI SINTESI CORTISOLO Farmaco CHETOCONAZOLO MITOTANE (o-p-DDD) AMINOGLUTETIMIDE Dose/die 200-1200 mg 2-10 g 1-2 g Complicanze Epatotossicità, nausea, oligomenorrea, impotenza Disturbi gastrointestinali, depressione SNC, sonnolenza, vertigini, dermatide Sonnolenza, eruzioni cutanee, ipotensione, vertigini, cefalea, iopotiroidismo

FARMACI ANTIRECETTORIALI Farmaco RU 486 (mifepristone) SPIRONOLATTONE Dose/die 10-20 mg/Kg 100-400 mg Complicanze Effetto ridotto dall’aumento di ACTH nel Cushing ipofisario Efficacia limitata all’effetto antimineralocorticoide

Università di Roma “La Sapienza” I Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Medicina Sperimentale “Ipertensioni endocrine” Carlo Tosti-Croce

L’ipertensione arteriosa è una malattia molto comune nei paesi industrializzati, interessa oltre il 20% della popolazione generale

IPERTENSIONE ESSENZIALE 90-95% IPERTENSIONE SECONDARIA 5-10% PREVALENZA DELLE VARIE FORME DI IPERTENSIONE NELLA POPOLAZIONE GENERALE IPERTENSIONE ESSENZIALE 90-95% IPERTENSIONE SECONDARIA 5-10% Malattie del parenchima renale 2,5-5% Cause endocrine 1-3,5% (7-10%) Cause neurologighe 1% Miscellanea (Coartazione aortica, policitemia vera eccessive trasfusioni poliarterite nodosa) 0,5%

PREVALENZA DELL’IPERTENSIONE ENDOCRINA Le ipertensioni endocrine sono percentualmente piuttosto rare, tuttavia dato il grande numero degli ipertesi nella popolazione generale, esse coinvolgono un importante numero di pazienti. Individuare questi pazienti precocemente, prima che lo stato ipertensivo diventi automantenentesi, è molto importante, perchè la risoluzione dell’alterazione ormonale è seguita dalla scomparsa dell’ipertensione. La diagnosi di ipertensione endocrina richiede indagini specifiche, che vanno effettuate solo quando anamnesi e quadro clinico lo suggeriscono.

CAUSE ENDOCRINE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Ipertensione da renina-angiotensina 1-2% Ipertensione nefrovascolare Tumori secernenti renina Ipertensione da mineralo attivi 1% Iperaldosteronismo primitivo S. di Cushing Iperplasia surrenalica 11-17OH Resistenza ai glucocorticoidi S. da apparente eccesso di mineral. Esogena (corticoidi fluorurati ad uso topico, liquirizia) Ipertensione da catecolamine 0,5% Feocromocitoma Malattie neurologiche Stress Esogene Ipertensioni endocrine varie Iper-Ipotiroidismo Acromegalia Resistenza insulinica (Sindrome X) Ipercalcemia Estrogeni esogeni

SISTENA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

EFFETTI BIOLOGICI DELL’ALDOSTERONE Azione su cellule epiteliali

CAUSE ENDOCRINE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Ipertensione da renina-angiotensina 1-2% Ipertensione nefrovascolare Tumori secernenti renina Ipertensione da mineralo attivi 1% Iperaldosteronismo primitivo S. di Cushing Iperplasia surrenalica 11-17OH Resistenza ai glucocorticoidi S. da apparente eccesso di mineral. Esogena (corticoidi fluorurati ad uso topico, liquirizia) Ipertensione da catecolamine 0,5% Feocromocitoma Malattie neurologiche Stress Esogene Ipertensioni endocrine varie Iper-Ipotiroidismo Acromegalia Resistenza insulinica (Sindrome X) Ipercalcemia Estrogeni esogeni

IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE (INV) Causa : stenosi dell’arteria renale da fibrodisplasia o aterosclerosi Prevalenza 1-2% Nei giovani è più frequente nelle donne E’ meno frequente negli ipertesi di razza negra

QUANDO SOSPETTARE UNA IPERTENSIONE NEFROVASCOLARE Esordio < 30 anni o > 50 anni di età Esordio improvviso dell’ipertensione Improvviso peggioramento dell’ipertensione precedentemente controllata Pressione arteriosa resistente alla terapia farmacologica comune Anamnesi familiare negativa per ipertensione Soffio addominale con irradiazione laterale

DIAGNOSI DI INV Indagini di I° livello PRA ↑ ALDOSTERONE ↑ Potassiemia ↓ Ecodoppler arterie renali

INDAGINI DIAGNOSTICHE DI II° LIVELLO PER INV Renografia e Scintigrafia renale sequenziale con 99Tc-acido dietilentriaminopenta-acetico (DTPA) o con 131I-Ippurato con Captopril. Sensibilità del 93%, Specificità del 100% Arteriografia renale Angio-TAC e Angio-RM Confronto della renina nelle vene renali. Rapporto tra le due vene > 1,5

RENOGRAFIA con CAPTOPRIL

RM : stenosi arteria renale Dx

ANGIOGRAFIA : Stenosi arteria renale Sn prima dell’angioplastica

TERAPIA DELLA STENOSI RENALE ANGIOGRAFIA : Stenosi arteria renale Sn dopo l’angioplastica

CAUSE ENDOCRINE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Ipertensione da renina-angiotensina 1-2% Ipertensione nefrovascolare Tumori secernenti renina Ipertensione da mineralo attivi 1% Iperaldosteronismo primitivo S. di Cushing Iperplasia surrenalica 11-17OH Resistenza ai glucocorticoidi S. da apparente eccesso di mineral. Esogena (corticoidi fluorurati ad uso topico, liquirizia) Ipertensione da catecolamine 0,5% Feocromocitoma Malattie neurologiche Stress Esogene Ipertensioni endocrine varie Iper-Ipotiroidismo Acromegalia Resistenza insulinica (Sindrome X) Ipercalcemia Estrogeni esogeni

MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELL’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO o Sindrome di Conn

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Etiopatogenesi Adenoma surrenalico aldosterone secernente (74%) Iperplasia surrenalica bilaterale (26%)

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Manifestazioni cliniche IPERTENSIONE IPOPOTASSIEMIA IPERALDOSTERONEMIA ATTIVITA’ RENINICA PLASMATICA SOPPRESSA

DIAGNOSI DI SOTTOTIPO Adenoma Iperplasia

Adenomi di Conn circa il 20% < 1 cm

SCINTIGRAFIA SURRENALICA 75Se-colesterolo adenoma

Scintigrafia con 75Se-colesterolo: iperplasia ghiandolare bilaterale (captazione ghiandolare percentuale della dose iniettata: Sn = 0.47%, ds = 0.28%)

CATETERISMO SIMULTANEO VENE SURRENALI

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Terapia medica Specifica per l’iperplasia, d’attesa nel caso dell’adenoma Farmaci antialdosteronici (Spironolattone, Kanrenoato di Potassio, eplerenone 50/100mg/die {Inspra]) Amiloride (bloccante i canali del sodio a livello renale) Calcioantagonisti aiutano il controllo pressorio

IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO Terapia Chirurgica Nel caso di adenoma o carcinoma surrenalico mediante surrenectomia per via laparoscopica

CAUSE ENDOCRINE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA Ipertensione da renina-angiotensina 1-2% Ipertensione nefrovascolare Tumori secernenti renina Ipertensione da mineralo attivi 1% Iperaldosteronismo primitivo S. di Cushing Iperplasia surrenalica 11-17OH Resistenza ai glucocorticoidi S. da apparente eccesso di mineral. Esogena (corticoidi fluorurati ad uso topico, liquirizia) Ipertensione da catecolamine 0,5% Feocromocitoma Malattie neurologiche Stress Esogene Ipertensioni endocrine varie Iper-Ipotiroidismo Acromegalia Resistenza insulinica (Sindrome X) Ipercalcemia Estrogeni esogeni

Feocromocitoma 10% bilaterale 10% maligno 10% familiare (MEN2, Neurofibromatosi tipo1(neufibromi, macchie caffè e latte, amartomi iride, autosomica dominante), Malattia di von Hippel-Lindau (angiomi retinici, cerebellari, cistoadenoma epididimale, carcinoma renale,autosomica dominante), Paraganglioma Familiare)

FEOCROMOCITOMA Ipersecrezione di catecolamine: Adrenalina Noradrenalina Dopamina (raramente) Le cellule cromaffini possono secernere un gran numero di sostanze (oppioidi, CRH, ACTH, Somatostatina, Vasointestinal peptide VIP, serotonina)

QUADRO CLINICO del FEOCROMOCITOMA

DIAGNOSI BIOCHIMICA del FEOCROMOCITOMA DOSAGGIO: Catecolanine urinarie o plasmatiche Metanefrine urinarie VMA urine 24h debole sensibilità e specificità