Per progettare un nuovo farmaco è necessario conoscere le cause e le basi biologiche delle malattie: IDENTIFICAZIONE DEL TARGET Le conoscenze acquisite con la “ricerca di base” stimolano lo sviluppo di farmaci innovativi. IL PROCESSO DI RICERCA E SVILUPPO DI NUOVI MEDICINALI

Le conoscenze acquisite con la “ricerca di base” stimolano lo sviluppo di farmaci innovativi. L’esempio dell’AIDS IL PROCESSO DI RICERCA E SVILUPPO DI NUOVI MEDICINALI Risultati della ricerca di base 1983 identificazione del virus HIV (retrovirus) 1992 definizione della struttura della proteasi descrizione dei meccanismi di ingresso del virus Farmaci sviluppati 1987: AZT, primo antiretrovirale 1995 saquinavir, primo inibitore delle proteasi 2003 enfuvirtide, inibitore della fusione RIDUZIONE DELLA MORTALITA’ DA AIDS (nel mondo occidentale)

$335 million (1) $467 million (1) FASI DELLO SVILUPPO DI UN FARMACO: dalle molecole alla sperimentazione clinica SPERIMENTAZIONE PRE-CLINICA SPERIMENTAZIONE CLINICA FARMACOVIGILANZA

LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE SONO UN PROCESSO LUNGO E COSTOSO LE SPERIMENTAZIONI CLINICHE SONO UN PROCESSO LUNGO E COSTOSO MA NECESSARIO MA NECESSARIO PER ASSICURARE L’EFFICACIA E LA SICUREZZA DEI NUOVI FARMACI

Il processo di Norimberga LA SPERIMENTAZIONE CHE COINVOLGE SOGGETTI UMANI DEVE ESSERE STRETTAMENTE REGOLAMENTATA

1.Il consenso volontario del soggetto umano è assolutamente essenziale. 2.L'esperimento dovrà essere tale da fornire risultati utili al bene della società, e non altrimenti ricavabili con mezzi o metodi di studio. 3.L'esperimento dovrà essere impostato e basato sui risultati della sperimentazioni su animali e sulla conoscenza della storia naturale del morbo. 4.L'esperimento dovrà essere condotto in modo tale da evitare ogni sofferenza o lesione fisica o mentale che non sia necessaria. 5.Non si dovranno condurre esperimenti ove vi sia già a priori ragione di credere che possa sopravvenire la morte o un'infermità invalidante. 6.Il grado di rischio da correre non dovrà oltrepassare quello determinato dalla rilevanza umanitaria del problema che l'esperimento dovrebbe risolvere. 7.Particolari attenzioni dovranno essere usate al fine di mettere al riparo il soggetto dell'esperimento da possibilità anche remote di lesione, invalidità o morte. 8.L'esperimento dovrà essere condotto solo da persone scientificamente qualificate. 9.Nel corso dell'esperimento il soggetto umano dovrà avere la libera facoltà di porre fine ad esso se ha raggiunto uno stato fisico o mentale per cui gli sembra impossibile continuarlo. 10.Durante l'esperimento lo scienziato responsabile deve essere pronto a interromperlo in qualunque momento se è indotto a credere che la continuazione dell'esperimento comporterebbe probabilmente lesioni, invalidità o morte per il soggetto umano. 10.Durante l'esperimento lo scienziato responsabile deve essere pronto a interromperlo in qualunque momento se è indotto a credere che la continuazione dell'esperimento comporterebbe probabilmente lesioni, invalidità o morte per il soggetto umano. CODICE DI NORIMBERGA (1946)

DICHIARAZIONE DI HELSINKI (1964, periodicamente aggiornata) Fondamento etico-deontologico della ricerca biomedica Il progresso della medicina si fonda sulla ricerca, compresa la sperimentazione in soggetti umani sani o ammalati. Agli interessi del soggetto va sempre accordata la priorità su quelli della scienza e della società.

ICH-GOOD CLINICAL PRACTICES (1990) ICH = International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Conferenza congiunta fra le autorità sanitarie di USA, Europa e Giappone, che stabilisce gli standard per valutare qualità, efficacia e sicurezza dei farmaci, fra cui le norme per la conduzione degli studi sull’uomo: GCP. Il Codice di Norimberga enuncia dei principi, la Dichiarazione di Helsinki accoglie tali principi e fornisce linee guida, sia a livello teorico che pratico. Non possiede strumenti di impegno legale nella legislatura internazionale, ma è un allegato d’obbligo in tutti i protocolli di ricerca clinica. La GCP ha come scopo principale l’armonizzazione dei regolamenti, non l’enunciazione di principi etici.

- CONSENSO INFORMATO - TRASPARENZA - BAMBINI, DONNE, ANZIANI - MALATTIE RARE - MALATTIE NEGLETTE PROBLEMI ETICI E LIMITI DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE

TRIALS NEI PAESI IN VIA DI SVILUPPO Il numero di sperimentazioni cliniche in Paesi economicamente svantaggiati è in aumento (circa il 40% del totale) -Costi minori (15-50% in meno) -Vincoli regolatori minori -Tempi più brevi per l’approvazione -Facilità nel reperire i soggetti da arruolare -Vantaggi economici per i governi interessati -Diritti? -Consenso informato? -Garanzia di beneficiare dei risultati dello studio? PROBLEMI ETICI E LIMITI DELLE SPERIMENTAZIONI CLINICHE

qualche altra definizione… FARMACI INNOVATIVI FARMACI ME-TOO FARMACI GENERICI FARMACI ORFANI

FARMACI INNOVATIVI Rappresentano un avanzamento della terapia farmacologica di una malattia a)innovazione dal punto di vista chimico: nuove molecole (NME: new molecular entity), nuove formulazioni, nuove associazioni b) innovazione dal punto di vista del potenziale terapeutico: miglioramento clinico rispetto alle terapie disponibili aumentata efficacia nella diagnosi, trattamento o prevenzione di una malattia eliminazione o riduzione di reazioni avverse aumento della compliance sicurezza ed efficacia in una nuova sottopopolazione di pazienti Miglioramento clinico

FARMACI ME-TOO (= anch’io) Sono sviluppati sulla scia del prototipo già in commercio Non è detto che abbiano la stessa efficacia e/o tollerabilità del prototipo, né che abbiano identiche indicazioni terapeutiche Sono AFFINI, ma non EQUIVALENTI il termine anglosassone "me-too" (farmaci anch’io) sta ad indicare l’intenzione da parte del produttore di ottenere una fetta di mercato. Per questi farmaci le spese di R&S sono inferiori: nel periodo su un totale di 427 nuovi farmaci approvati dalla FDA, solo 120 (28%) erano NME

Medicinali che hanno la stessa composizione quali-quantitativa in principio attivo, la stessa via di somministrazione e forma farmaceutica e le stesse indicazioni delle specialità già autorizzate FARMACI GENERICI (medicinali bioequivalenti) Sono copie conformi del prodotto originale, e costano meno, perché la ditta produttrice non si è sobbarcata le spese di R&S il cui brevetto è scaduto

FARMACI GENERICI BIOEQUIVALENZA Per ottenere l’AIC si deve dimostrare la BIOEQUIVALENZA rispetto alla specialità medicinale di riferimento. Due preparazioni farmaceutiche sono bioequivalenti quando sia l’entità che la velocità di biodisponibilità non differiscono per più del 20% BIODISPONIBILITÀ BIODISPONIBILITÀ = la frazione di principio attivo che raggiunge il circolo generale e la velocità con cui lo raggiunge Si valuta in base a parametri farmacocinetici: la curva concentrazione plasmatica / tempo, AUC, Cmax, tmax AUC = area sottesa alla curva (under the curve): misura la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione dopo la somministrazione di una determinata dose Cmax = picco di concentrazione Tmax = tempo per raggiungere il picco

Farmaci destinati a curare MALATTIE RARE, spesso di origine genetica (con prevalenza <7.5/ per gli USA, <5/ per UE) FARMACI ORFANI Sono farmaci “per i quali le industrie non hanno ragionevole previsione di recupero dei costi di sviluppo e di commercializzazione attraverso i ricavi delle vendite” (Orphan Drug Act, 1983).

Anche i farmaci per le “MALATTIE TRASCURATE” possono essere considerati farmaci orfani: Si tratta di farmaci “senza mercato” perché utilizzabili da popolazioni con potere d'acquisto nullo.

Tropical diseases: 18 On Dec. 28, 2012 the U.S. Food and Drug Administration approved Sirturo (bedaquiline) as part of combination therapy to treat adults with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis (TB) when other alternatives are not available. Chirac P, Torreele E. Lancet May 12; New drugs developed from Tropical diseases and tuberculosis account for 12% of the global disease burden but only 1.3% of new drugs developed. TB: 3 1.3% Total: 1,556