R. Parrella UOC Malattie Infettive ad Indirizzo Respiratorio Ospedale “D. Cotugno” Napoli 9 Novembre 2015 Sorveglianza e profilassi delle infezioni nel paziente immunosoppresso Gestione della Infezione Tubercolare Latente

Active TB disease (reactivation of LTBI accounts for approximately 70 % of Active TB in US) LTBI Latent TB Infection is the source of most future TB disease

Toolbox for Diagnosis of Latent TB TST IGRAs CXR History No Gold Standard! Helene M. Calvet

Il Test Cutaneo alla Tubercolina, l’unico metodo disponibile per identificare la LTBI per più di un secolo, presenta numerose limitazioni (Blumberg HM et al Jama 2005).

LIKELY INFECTION UNLIKELY INFECTION UNCERTAIN LIKELIHOOD OF INFECTION

LIKELY INFECTION UNCERTAIN LIKELIHOOD OF INFECTION UNCERTAIN LIKELIHOOD OF INFECTION UNLIKELY INFECTION

Perché parlare di Infezione Tubercolare Latente nei pazienti immunosoppressi ? Qual è il razionale per lo screening della LTBI in questi pazienti ?

Popolazione USA 2014: ,13 %

Three systematic reviews were conducted to determine which at-risk population groups would be prioritized for LTBI testing and treatment among 24 pre-defined populations groups. Evidence on increased prevalence of LTBI, risk of progression from LTBI to active TB and increased evidence of active TB was available for the following 15 risk groups: 1.Adult and child TB contacts 2.Health-care workers and students 3.People living with HIV 4.People receiving dialisys 5.Immigrant from high TB burden countries 6.Patients initiating anti-tumour necrosing factor (TNF) therapy 7.Illicit drug users 8.Prisoners 9.Homeless people 10.Patients receiving organ and haematologic transplantation 11.Patients with silicosis 12.Patients with diabetes 13.People with harmful alcohol use 14.Tobacco smokers 15.Underweigth people Population risk groups

Balance of benefits and harms BENEFITS HARMS CLEAR EVIDENCE OF BENEFIT FROM SYSTEMATING TESTING AND TREATING OF LTBI : 1.People living with HIV 2.Adults and child contacts of pulmonary TB cases 3. Patients initiating anti-TNF therapy 4. Patients receivind dialysis 5. Patients preparing for organ or haematologic transplantation 6. Patients with silicosis

5 different groups of immunocompromised From 17 centers in 11 European countries Tested all three immunodiagnostic tests in parallel 1537 immunocompromised s. 211 control subjects

TCT preferibile ma IGRA accettabile IGRA preferibile ma TCT accettabile TCT o IGRA Indifferentemente Sia TCT che un IGRA Bambini di età inferiore a 5 anni (Alcuni esperti: TCT + IGRA) Nei gruppi con basse percentuali di ritorno per la lettura TCT (senza fissa dimora, Tossicodipendenti) Contatti recenti con TB attiva accertata o sospetta (IGRAs più specifici, no boosting ma pochi dati su PPV di TB attiva) Quando il test iniziale (TCT o IGRA) è negativo ma: 1) il rischio infezione, progressione, esito infausto sono aumentati 2) quando bisogna confermare l’infezione da TB in sospetta malattia attiva Nelle persone cui è stato somministrato il BCG (vaccino o terapia antineoplastica) Screening periodico di persone con rischio occupazionale (IGRAs più vantaggi per controlli seriali) Quando il test iniziale (TCT o IGRA) è positivo ma : 1) persone sane con basso rischio d’infezione o progressione (step successivi per conferma infezione) 2) per motivare operatori sanitari già vaccinati con conferma di LTBI La ripetizione di un IGRA o l’esecuzione di un TCT potrebbe essere utile quando il risultato iniziale di un IGRA è indeterminato, borderline o non valido e permane una giustificazione all’esecuzione di un test SCELTA DEL TEST

LTBI ACTIVE TB HIV Rischio aumentato di TB attiva volte in più rispetto a HIV- Rischio di progressione è 10 % per ogni anno di vita

e - 62 %

Percentuale di test positivi in rapporto ai vari livelli di CD4

June 2015 IFX = Infliximab ETN = Etanercept ADA = Adalimumab GOL = Golimumab CTP = Certolizumab TCZ = Tocilizumab RTX = Rituximab ABA = Abatacept UTK = Ustekinumab

June 2015

3

Risk Stratification Categories (low, intermediate and high risk ) Adjunctive Risk Factors RR value of Risk Factor > 10 = MAJOR RR value of Risk Factor < 10 = MINOR 2 or more MINOR Risk Factor = MAJOR Risk Factor associated with Socio- economic status, travelling in high-risk country and working in increased TB risk setting = MINOR Single Biologic-Related Risk Anti-TNF agents: ADALIMUMAB (ADA) and INFLIXIMAB (IFX) = higher risk than ETANERCEPT (ETN). Reinforced by PLANETRA s. and PLANETA study on Biosimilar Infliximab CT-P13 GOLIMUMAB (GOL), CERTOLIZUMAB (CTP) = no conclusive data (recent introduction) Anti-TNF agent + traditional DMARDS = higher risk Non Anti-TNF targeted biologics : Rituximab (RTX) no screening procedures for LTBI Anti-interleukina 1 ANAKINRA (ANK), AntiCD28 ABATACEPT(ABA), AntiIL 12 USTEKINUMAB (UTK) = absent or low TB risk

In quali soggetti bisogna effettuare i tests per la diagnosi di LTBI ? 1)La TB latente deve essere valutata nei gruppi a rischio di infezione e progressione verso la malattia tubercolare attiva 2) In quei soggetti che possono beneficiare del trattamento TEST TRATTAMENTO

I pazienti con LTBI devono essere adeguatamente valutati non soltanto per lo stato di immunosoppressione ma necessariamente per i fattori di rischio collegati all’ospite, alle comorbidità ed alle terapie immunosuppressive precedenti o concomitanti. Nella gestione clinica è necessario considerare il Rischio Cumulativo di riattivazione TB e non il semplice rischio della malattia di base L’assegnazione in differenti categorie di rischio può guidare il clinico nella scelta più appropriata e garantire il trattamento più sicuro. Abbiamo bisogno di ulteriori studi che definiscano meglio il ruolo degli IGRAs nell’immunodepresso e/o di migliori tests per diagnosticare LTBI in questi pazienti (QFT Plus ?......) E’ necessario delineare programmi e ricerche volte a definire la migliore strategia costo/efficacia per il monitoraggio clinico CONCLUSIONI

TST IGRA RISK OF INFECTION RISK OF PROGRESSION MEDICAL HISTORY TREATMENTS AGE SIGNS SYMPTOMS DIAGNOSIS, MANAGEMENT and TREATMENT OF LTBI “Tailored use”

Modulare/adattare schemi e strategie in base alle caratteristiche individuali per ottenere migliori risultati.