Legnano H nuovoLegnano H storico Cuggiono MagentaAbbiategrasso UO DI MEDICINA INTERNA AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA Direttore: Prof. A. Mazzone Off-label use of anti-tumor necrosis factor (TNF) agents in Behçet’s disease refractory to conventional immunosuppressant agents Antonio Tamburello

Il sottoscritto TAMBURELLO ANTONIO ai sensi dell’art. 3.3 sul Conflitto di Interessi, pag. 17 del Reg. Applicativo dell’Accordo Stato-Regione del 5 novembre 2009, dichiara che negli ultimi due anni NON ha avuto rapporti diretti di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario 2

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A multisystem vasculitis with frequent mucocutaneus, joint, eye and visceral organ involvement [1]. Is a chronic and relapsing multisystemic inflammatory disorder which can be localized on the borderline between autoimmune and autoinflammatory diseases [2]. BEHÇET’S SYNDROME [2] D. Rigante, “The fresco of autoinflammatory diseases from the pediatric perspective,” Autoimmunity Reviews, vol. 11, no. 5, pp. 348–356, [1] Suzuki Kurokawa M, Suzuki N. Behcet's disease. Clin Exp Med 2004 Sep;4 (1):10–20. 5

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Disease prevalence and expression vary geographically and it affects people of Middle Eastern or Far Eastern ancestry more often than those from other regions. Turkey has the highest prevalence: 80 to 370 cases per 100,000 population. Prevalence in Japan, Korea, China, Iran, and Saudi Arabia ranges from 13.5 to 20 cases per 100,000 The prevalence is much lower in Western countries. Prevalence of 0.33 per 100,000 in the United States. 7

Alta incidenza nei paesi della via della seta (10 x 10 4 vs 1-3 x 10 4 ) 8

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Sconosciuta Sono stati ipotizzati fattori virali, immuni e genetici HLA B51 HLA B12 per quanto riguarda le lesioni cutanee e DR7 per quanto attiene il coinvolgimento oculare) Nel 60% dei casi sono presenti IC, soprattutto nei casi in cui vi è un severo coinvolgimento oculare EZIOLOGIA 10

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CLINICA 1)Ulcere Orali (lingua, palato, guance e gengive) e genitali (nell ’ uomo a livello scrotale, nella donne a livello delle grandi labbra e delle pareti uterine) Hanno un diametro massimo di 1 cm Hanno colorito grigio – giallastro e sono circondate da un alone eritematoso Regrediscono spontaneamente, senza reliquati, nello spazio di qualche settimana, per ripresentarsi a distanza di settimane, mesi o anni 12

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2) Coinvolgimento oculare Uveite Ulcerazioni corneali Ipopion (pus nella camera anteriore) Possibile interessamento retinico e del nervo ottico con perdita della funzione visiva 14

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3) Artrite e artralgie Non erosiva, asimmetrica, non deformante, si presenta spesso nelle fasi di riacutizzazione. Possibile una sacroileite 4) Manifestazioni cutanee Presenti in circa il 75% dei pazienti con malattia di Behcet. Comprendono lesioni acneiformi, eritema nodoso, pioderma gangenoso e porpora palpabile. 16

5) Manifestazioni neurologiche Coinvolgono il peduncolo cerebrale, similmente alla sclerosi multipla: (formicolio agli arti nel flettere il collo dovuto alla demielinizzazione dei tratti ascendenti del midollo spinale) Neurite periferica Sindromi meningo-mielitiche Pseudotumor cerebri (cefalea, vomito e papilledema) Sindrome confusionale organica 17

6) Manifestazioni gastrointestinali Nausea, vomito Dolori addominali Diarrea e/o stipsi Simil IBD 7) Altre manifestazioni Tromboflebiti ricorrenti Cardite Eritema nodoso Epididimite 18

Lieve anemia con leucocitosi VES aumentata Ipergammaglobulinemia HLA-B5 positività Elevata frazione C9 del complemento Iperprotidorrachia e aumentata cellularità del liquor (se è coinvolto il SNC) LABORATORIO 19

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Pathergy test: pungendo la cute con un ago sterile, si ha la comparsa di una pustola asettica circondata da un alone eritematoso nel giro di ore; è osservabile nel 65 – 70% dei pazienti. 21

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TERAPIA dipende dai principali organi coinvolti deve essere a lungo termine corticosteroidi ed immunospressori (azatioprina, methotrexate, Cys A, tacrolimus, clorambucile, o ciclofosfamide) Interferone efficace per le manifestazioni muco-cutanee e lesioni oculari. 23

Livelli aumentati di TNF alpha e di recettori solubili di TNF, così come il numero di cellule che producono TNF, sono stati trovati nel sangue periferico di pazienti con malattia attiva, mentre livelli elevati di TNF sono stati trovati nell'umor acqueo dei pazienti con uveite. 24

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Sono stati trattati 4 pazienti affetti da BD (2M/2 F) age 26-35y, Tutti I pazienti rientravano nei criteri classificativi del “International Study Goup of Behçet’s Disease”. Coinvolgimento orale e genitale, uveite e coinvolgimento cutaneo, (1 F ha sviluppato una trombosi dell’arteria retinica associata ad uveite). Tutti I pazienti erano stati già trattati con farmaci immunosprressori ”convenzionali”. Successivamente tutti i pazienti hanno ricevuto terapia anti-TNFa (1 pt with infliximab,1 pt with adalimumab,1 pt with etanercept, 1 pt with golimumab). 29

Tutti i pazienti hanno raggiunto la remissione dopo circa 4 mesi di terapia anti-TNF, e si sono mantenuti asintomatici nei 36 mesi di follow up. La frequenza delle ulcere orali e genitali ed il dolore correlato sono ridotti in frequenza Non vi sono state recidive di uveite o pseudofollicolite. No ADR, infezioni opportunistiche, TBC, nè sospensione di terapia 30 RISULTATI

In accordo con la letteratura internazionale anche I nostri dati confermano che il trattamento off label con anti-TNF in BD refrattaria alle terapie convenzionali, rappresenta una valida opzione terapeutica Non sono state osservate differenze di risposta tra i vari anti-TNF 31

Gli studi effettuati hanno suggerito che gli anti TNF alpha, somministrati anche per un breve ciclo di trattamento, sono risultati efficaci nell'indurre la remissione di gravi manifestazioni muco-cutanee e oculari della malattia di Behçet. Anche nella nostra esperienza, in accordo con i dati della letteratura internazionale, gli antagonisti del TNF alpha hanno determinato un ottimale controllo clinico sintomatologico, con una remissione duratura nel tempo. CONCLUSIONI Alternative negli anticorpi anti citochine (IL6-IL17-IL2) e inibitore di fosfodiesterasi IV (apremilast) 32

GRAZIE PER L’ATTENZIONE