CONTRACCEZIONE D’EMERGENZA Il farmacista informa sul corretto utilizzo

Definizione Si definisce “contraccezione d’emergenza” (CE) una metodica di contraccezione di supporto da utilizzare, prima possibile, a seguito di un rapporto sessuale non protetto o parzialmente protetto, a causa dell’utilizzo non conforme alle istruzioni medico-farmaceutiche oppure al fallimento del metodo contraccettivo abituale S.I.C./S.M.I.C. Position paper sulla contraccezione d’emergenza per via orale(1° versione: 6 giugno 2011; revisione : 20 aprile 2013

Storia della contraccezione d’emergenza 1960 - J. Morris e G. Van Waneghen: elevate dosi di estrogeni sono in grado di interferire con l’impianto dell’oocita fecondato 1970 - Nel 1972 il Dr Albert Yuzpe, medico canadese, descrive il metodo ‘Yuzpe” a base di estro-progestinici. Nel 1976 viene utilizzato per la prima volta come CE un dispositivo intrauterino al rame. 1980 - Il metodo ‘Yuzpe “ è il più utilizzato per la CE anche se non c’è un specifico farmaco (con dosi e confezioni adatte), indicato per l’uso post-coitale 1990 - L’ Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) conduce uno studio clinico che confronta lo YUZPE con il levonorgestrel. Nel 1999 il levonorgestrel è prodotto e commercializzato quale CE in vari paesi. 1998 - WHO indica i criteri per la prescrizione dei contraccettivi di emergenza 2006 - FDA da parere positivo alla commercializzazione di LNG con indicazione specifica per CE 2009 - Ulipristal acetato viene sviluppato espressamente per la CE

Definizione La contraccezione d’emergenza orale si definisce come una metodica contraccettiva perché può solo prevenire e non interrompere una gravidanza già in atto. È una metodica di supporto in quanto, mentre gli altri metodi contraccettivi sono usualmente utilizzati prima o durante un rapporto sessuale, e quindi sono pianificati, questo metodo può essere utilizzato solo dopo un rapporto non protetto, ed è assimilabile quindi ad altre metodiche di prevenzione secondaria Infine il termine complementare di "emergenza” suggerisce la necessità dell’uso tempestivo , dopo un rapporto non adeguatamente protetto, per massimizzarne l’efficacia, che è circoscritta ad un breve intervallo di tempo e sottolinea anche che tali regimi non sono proposti per un uso routinario, ma esclusivamente sporadico.

Quando si usa la contraccezione d’emergenza La contraccezione d’emergenza (CE) è possibile in condizioni quali: Condom rotto o sfilato o utilizzo non corretto dello stesso Dimenticanza della assunzione di pillole contraccettive orali o ritardo nell’applicazione o rimozione intempestiva, di cerotto contraccettivo o di anello contraccettivo vaginale Rottura, lacerazione o rimozione precoce di diaframma vaginale Fallimento del coito interrotto Quando non sia stato usato alcun metodo contraccettivo Errori di calcolo relativamente ai metodi basati su astinenza o mancanza di astensione nei giorni fertili del ciclo; Espulsione di uno IUD. In caso di violenza sessuale quando la donna non sia adeguatamente protetta da un metodo contraccettivo World Health Organization. Fact sheet n 244 Revised October 2005; Emergency Contraceptive Pills: Medical and Service Delivery Guidelines ICEC and FIGO 3rd 2012 S.I.C./S.M.I.C. Position paper sulla contraccezione d’emergenza per via orale(1° versione: 6 giugno 2011; revisione : 20 aprile 2013

Tipologie di contraccezione d’emergenza Le metodiche disponibili di CE sono: Inserimento di uno IUD (Intra Uterine Device) Utilizzo di una compressa per via orale a base di Levonorgestrel Utilizzo di una compressa per via orale a base di Ulipristal acetato

Intra Uterine Device IUD - Dispositivo intrauterino al rame Lo IUD si è dimostrato molto efficace come contraccettivo di emergenza quando inserito entro 5 giorni da un rapporto sessuale non protetto Quando inserito entro I 5 giorni la sua efficacia nel prevenire una gravidanza è superiore al 99%. É la forma di contraccezione d’emergenza più efficace Una volta inserito la donna può continuare ad usare lo IUD come metodo contraccettivo e/o scegliere di cambiare con un altro metodo Lo IUD è particolarmente indicato per le donne che preferiscono una metodica di contraccezione efficace, a lungo termine e reversibile. WHO Emergency contraception Fact sheet February 2016

Levonorgestrel vs associazione EP Schema di Yuzpe Levonorgestrel vs associazione EP 100 µg di Etinil Estradiolo + 500 µg di Levonorgestrel In due somministrazioni a distanza di 12 ore, prima possibile dopo il rapporto a rischio In Italia nessun estro-progestinico ha questa formulazione e/o indicazione Il LNG ha soppiantato il metodo Yuzpe quando in uno storico studio del WHO sono stati confrontati LNG e l’ associazione estroprogestinica (EP) Nello studio è stato riscontrato un tasso di gravidanza nel gruppo Yuzpe del 3,2% nel gruppo LNG dell’1.1% Con un rischio di gravidanze indesiderate inferiore di ben due terzi rispetto allo storico metodo di Yuzpe Yuzpe AA et al. Post coital contraception a pilot study J Reprod Med 1974 AA vari Task Force on Postovulatory Methods of fertility regulation-Lancet 1998 Aug 8; 352(9126):425-33

Le opzioni contraccettive d’emergenza per via orale Le opzioni di contraccezione d’emergenza disponibili in Italia sono: Levonorgestrel (LNG) disponibile dal 2000 Ulipristal acetato (UPA) commercializzata nel 2012

Meccanismo d’azione della contraccezione d’emergenza orale (CE) Relativamente al meccanismo d’azione dei preparati orali specificamente approvati per la contraccezione d’emergenza, essi non causano aborto e non sono in grado di danneggiare una gravidanza in atto. Il meccanismo d’azione documentato, sia per la CE a base di LNG sia per UPA, è l’interferenza con i processi dell’ovulazione. Per il LNG: se viene assunto prima che il picco LH sia iniziato a salire, il LNG può inibire lo sviluppo e la maturazione follicolare e/o il rilascio dell’uovo. Per UPA: è in grado di prevenire l’ovulazione sia prima, sia dopo l’inizio della salita dell’LH, ritardando l’ovulazione per almeno 5 giorni. Entrambi i farmaci hanno dimostrato di non prevenire l’impianto di un uovo fertilizzato. Emergency Contraceptive Pills: Medical and Service Delivery Guidelines ICEC and FIGO 3rd 2012 S.I.C./S.M.I.C. Position paper sulla contraccezione d’emergenza per via orale(1° versione: 6 giugno 2011; revisione : 20 aprile 2013

Levonorgestrel 1,5 mg( LNG) Levonorgestrel, progestinico derivato dal 19 nor-testosterone è un  contraccettivo d’emergenza autorizzato in Italia dal 2000 con la confezione da 2 compresse da 0,75 mg (ora non più in commercio) e dal 2006 con la confezione da 1,5 mg. La posologia consigliata è di una dose singola di 1.5 mg (una compressa), il prima possibile, e comunque entro 72 ore da un rapporto sessuale non protetto o in caso di mancato funzionamento di un sistema anticoncezionale. Negli studi clinici, la percentuale delle gravidanze prevenute dopo l'uso di levonorgestrel variava dal 52% (Glasier, 2010) all'85% (Von Hertzen, 2002) delle gravidanze attese. L'efficacia appare diminuire con il tempo trascorso dopo il rapporto. Riassunto caratteristiche del prodotto

Levonorgestrel 1,5 mg( LNG) LNG 1,5 mg può essere assunto in qualsiasi momento durante il ciclo mestruale. In caso di vomito entro tre ore dall’assunzione della compressa, deve essere assunta immediatamente un’altra compressa. Dopo l’uso di LNG 1,5mg, si raccomanda di usare un contraccettivo locale (preservativo, spermicida, diaframma) fino al successivo ciclo mestruale. L'uso di LNG 1,5 mg non controindica la prosecuzione di una contraccezione ormonale regolare. Gli effetti collaterali più comuni riportati sono: capogiri, mal di testa, nausea, dolore addominale basso, dolorabilità mammaria, ritardo delle mestruazioni, mestruazioni abbondanti, sanguinamento uterino, affaticamento

Levonorgestrel 1,5 mg (LNG) Levonorgestrel non interferisce con l’impianto dell’embrione; non causa aborto e non danneggia una gravidanza già in atto LNG non ha effetto di contraccettivo d’emergenza quando è somministrato successivamente durante lo stesso ciclo. Negli studi clinici, la percentuale delle gravidanze prevenute dopo l'uso di levonorgestrel variava dal 52% (Glasier, 2010) all'85% (Von Hertzen, 2002) delle gravidanze attese Levonorgestrel viene escreto nel latte materno. Pertanto si consiglia di allattare immediatamente prima di assumere la compressa di LNG e di evitare l'allattamento per almeno 8 ore dopo l’assunzione

Levonorgestrel 1,5 mg (LNG) Meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione principale consiste nel bloccare e/o ritardare l’ovulazione per mezzo della soppressione del picco dell’ormone luteinizzante (LH). è dimostrato che il LNG quando somministrato in fase pre-ovulatoria interferisce con il processo ovulatorio per inibizione o disfunzione dello stesso e previene quindi la fertilizzazione. Se somministrato prima dell’innalzarsi dei livelli di LH è in grado di prevenire l’ovulazione mentre da quando iniziano a crescere questi livelli fino al picco e a ovulazione già avvenuta LNG non ha alcun effetto Levonorgestrel non ha effetto di contraccettivo d’emergenza quando è somministrato successivamente durante il ciclo. Negli studi clinici l’efficacia contraccettiva era ridotta nelle donne con un peso di 75 kg o maggiore e levonorgestrel non era efficace nelle donne che pesavano più di 80 kg Riassunto caratteristiche del prodotto S.I.C./S.M.I.C. Position paper sulla contraccezione d’emergenza per via orale(1° versione: 6 giugno 2011; revisione : 20 aprile 2013 Cagnacci A, Palma F, Ferrari S. Ginrcorama 2011 (Agosto) n 4 36-38

Levonorgestrel 1,5 mg (LNG) : Proprietà farmacocinetiche La biodisponibilità dopo somministrazione orale di levonorgestrel è di circa il 100%. Nel plasma si lega fortemente alle globuline che legano gli ormoni sessuali (SHBG). LNG è eliminato dal rene (60-80%) e dal fegato (40-50%). Dopo somministrazione orale di 1,5 mg di LNG, l’emivita plasmatica del prodotto è stimata a 43 ore. La massima concentrazione plasmatica è raggiunta entro tre ore. Riassunto caratteristiche del prodotto

Chi non deve assumere LNG Ipersensibili alla sostanza attiva o agli eccipienti in essa contenuti Problemi ereditari di intolleranza al lattosio Insufficienza epatica grave Sindromi di grave malassorbimento Donne che assumono farmaci induttori CYP3A4 Donne che assumono ritonavir per lungo tempo Uso di CE contenente UPA concomitante Evitare l'allattamento per almeno 8 ore dopo l’assunzione Storia di salpingite o di gravidanza extrauterina Riassunto caratteristiche del prodotto

Ulipristal acetato 30 mg (UPA) Ulipristal acetato 30 mg è un contraccettivo d’emergenza approvato dall’EMEA il 15 maggio 2009 e commercializzato in Italia ad aprile 2012 UPA 30 mg è un Modulatore Selettivo del Recettore del Progesterone (Selective Progesterone Receptor Modulator o SPRM) derivato dal 19-norprogesterone. Il meccanismo d’azione come contraccettivo d’emergenza consiste nell’inibire o nel ritardare l’ovulazione. S.I.C./ S.M.I.C. « Ulipristal acetato. Un nuovo farmaco per la contraccezione d’emergenza: aspetti clinici, medico-legali e percorsi di utilizzo» Febbraio 2012 Riassunto caratteristiche del prodotto

Ulipristal acetato 30 mg (UPA) Contraccettivo d’emergenza da assumersi entro 120 ore dopo un rapporto sessuale non protetto o dal fallimento di un altro metodo contraccettivo Il trattamento consiste in una compressa da prendere per bocca quanto prima possibile e comunque non oltre le 120 ore Può essere assunto in qualsiasi momento durante il ciclo mestruale. In caso di vomito entro 3 ore dall’assunzione è necessario assumere una seconda compressa. RCP del prodotto

Ulipristal acetato 30 mg (UPA) La compressa può essere assunta a stomaco vuoto o pieno Ulipristal acetato è adatto a qualsiasi donna in età fertile, comprese le adolescenti . UPA è destinato esclusivamente all’uso occasionale e non deve mai sostituire l’uso di un metodo contraccettivo regolare. Poiché non è destinato all’uso in gravidanza non deve essere assunto da donne in gravidanza sospetta. UPA non interrompe una gravidanza esistente. RCP del prodotto

Ulipristal acetato 30 mg (UPA) UPA è un contraccettivo d’emergenza che riduce il rischio di gravidanza dopo un rapporto non protetto, ma non conferisce protezione contraccettiva ai rapporti successivi. Pertanto è necessario consigliare alle donne l’uso di un metodo di barriera fino alla mestruazione successiva. Anche se l’uso continuo di un contraccettivo ormonale regolare non è controindicato in caso di assunzione di UPA, quest’ultimo potrebbe ridurne l’efficacia contraccettiva. Quindi è necessario consigliare alle donne l’uso di un metodo di barriera fino alla comparsa della successiva mestruazione. RCP del prodotto

Ulipristal acetato 30 mg (UPA): meccanismo d’azione Il meccanismo d’azione consiste nell’inibire o ritardare l’ovulazione mediante la soppressione della salita dell’ormone luteinizzante (LH) Se assunto anche immediatamente prima del momento della prevista ovulazione (quando LH ha iniziato a salire, ma non ha ancora raggiunto il picco) UPA è in grado di posticipare la rottura del follicolo per almeno 5 giorni nel 78,6% dei casi Brache V et al. Contraception 2013; 88(5): 611-618

Meccanismo d’ azione: UPA versus LNG Cagnacci A. -Contraccezione d’emergenza ed interruzione di gravidanza- Ginecorama 2011;36-38

Ulipristal acetato vs Levonorgestrel Da una metanalisi di due trial di confronto tra Ulipristal acetato e Levonorgestrel è emerso che il rischio di gravidanza è stato significativamente ridotto con ulipristal rispetto a levonorgestrel Rischio gravidanza Se assunto entro 24 ore da un rapporto non protetto Con Levonorgestrel 2,5% Con ulipristal acetato 0,91% P= 0,035 Se assunto entro 72 ore da un rapporto non protetto Con Levonorgestrel 2,2% Con ulipristal acetato 1,4% P=0,046 Se assunto entro le 120 ore da un rapporto non protetto Con levonorgestrel 2,2% Con ulipristal acetato 1,3% P=0,023 Glasier AF et al. ”Ulipristal acetate versus Levonorgestrel for emergency contraception : a randomised non-inferiority trial and meta-analysis ” Lancet 2010; 375(9714): 555-62

Ulipristal acetato vs levonorgestrel UPA sembra più efficace da subito (rischio di gravidanza indesiderata ridotto di 2/3 rispetto al LNG nelle prime 24 ore e ridotto della metà nelle 72 ore ) Glasier et al. Lancet 2010; 375:555-62 La possibilità do blocco dell’ovulazione con UPA si mantiene in fasi del ciclo in cui LNG non sembra essere più attivo. UPA può essere somministrato anche quando l’LH comincia a crescere, momento il cui il LNG nonè più efficace Il vantaggio di UPA è rappresentato da una più elevata e prolungata capacità di blocco sulla ovulazione rispetto al LNG Brache V. Human Reproduction 2010; 25(9): 2256-63 Modif da Arisi E.-UPA nella contraccezione d’emergenza: è tempo di cambiare- Giorn.It.Ost.Gin. Vol XXXIV n.3 Maggio –Giugno 12

Ulipristal acetato vs Levonorgestrel Si può calcolare che: su 100 donne che assumono UPA entro 5 giorni dal rapporto sessuale non protetto, si verifichino circa 2 gravidanze indesiderate. su 100 donne che assumono LNG entro le 72 ore si potranno quindi avere dalle 5 alle 12 gravidanze non desiderate. Glasier AF et al. ”Ulipristal acetate versus Levonorgestrel for emergency contraception : a randomised non-inferiority trial and meta-analysis ” Lancet 2010; 375(9714): 555-62 S.I.C./S.M.I.C. Position paper sulla contraccezione d’emergenza per via orale(1° versione: 6 giugno 2011; revisione : 20 aprile 2013

Le diverse opzioni contraccettive d’emergenza orali secondo i tempi di somministrazione

Ulipristal acetato vs Levonorgestrel UPA e LNG farmaci simili: UPA e LNG farmaci differenti dovrebbero essere assunti il prima possibile non sono farmaci abortivi. Comunque, se assunti da una donna già in gravidanza, non sono dannosi né per la madre né per il feto. non sono raccomandati per un uso regolare. L’impiego ripetuto potrebbe aumentare gli effetti collaterali. Comunque, l’uso ripetuto di UPA o LNG non provoca rischi per la salute.   Possono essere meno efficaci nelle donne obese (BMI>30). (anche se l’OMS afferma che alle donne obese non va negate l’accesso alla CE quando indicata)   efficacia nel prevenire una gravidanza indesiderata: 98% con UPA vs 52-94% con LNG * WHO, Fact sheet February 2016

Sicurezza di Ulipristal acetato La sicurezza di UPA è stata valutata in una ampia popolazione composta da 4.718 donne durante lo sviluppo clinico, con un profilo di sicurezza e tollerabilità sovrapponibile a quello del Levonorgestrel La maggioranza degli eventi avversi registrati durante gli studi clinici in 2.637 donne erano lievi o moderati e si sono risolti spontaneamente I più comuni eventi avversi riportati sono stati mal di testa, nausea , dolore addominale e dismenorrea Nelle donne arruolate più di una volta nel corso dei trial clinici il profilo di tollerabilità non differisce da quello delle donne arruolate solamente una volta S.I.C./ S.M.I.C. « Ulipristal acetato. Un nuovo farmaco per la contraccezione d’emergenza: aspetti clinici, medico-legali e percorsi di utilizzo» Febbraio 2012

Proprietà farmacocinetiche UPA è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un picco di concentrazione plasmatica a circa un ora dalla somministrazione UPA è fortemente legato (> 98% ) alle proteine plasmatiche ( Alfa1 glicoproteina, albumina, HDL , LDL ) mentre la quota libera non supera il 1% Il suo metabolismo è mediato soprattutto dal CYP3A4 e uno dei suoi metaboliti, l’11-demetilato è biologicamente attivo. L’emivita terminale è stimata pari a 32 ± 6.3 ore RCP del prodotto

Chi non deve assumere Ulipristal acetato 30 mg UPA non è raccomandato in donne che siano: ipersensibili alla sostanza attiva o agli eccipienti in essa contenuti Problemi ereditari di intolleranza al lattosio asma grave in trattamento con corticosteroidi Insufficienza epatica grave donne che assumono farmaci induttori CYP3A4 donne che assumono ritonavir per lungo tempo uso di CE contenente levonorgestrel concomitante allattamento al seno non raccomandato per una settimana dall’assunzione RCP del prodotto

Normativa vigente sulla contraccezione d’emergenza orale - Levonorgestrel 1,5 mg Dal 4 marzo 2016 tutti i contraccettivi d’emergenza contenenti LNG hanno un nuovo regime prescrittivo. Da medicinale che necessitava ricetta non ripetibile, il prodotto diventa per le pazienti di età pari o superiore a 18 anni: medicinale non soggetto a prescrizione medica, ma non da banco, (SOP). Per le pazienti di età inferiore a 18 anni: medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta (RNR).

Normativa vigente sulla contraccezione d’emergenza orale - Ulipristal acetato 30 mg Per le pazienti di età pari o superiore a 18 anni: medicinale non soggetto a prescrizione medica, ma non da banco, (SOP). Per le pazienti di età inferiore a 18 anni: medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta (RNR). (determina AIFA nell’aprile 2015)