Come è evoluto nel tempo il concetto di dislipidemia?

L’inizio della lipidologia clinica La classificazione fenotipica delle lipoproteine D. Fredrickson N Engl J Med 1967 Norm I IIB V IIA IV III FENOTIPI

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Scoperta del recettore LDL e delle cause dell’ipercolesterolemia familiare J. Goldstein e M Brown J Biol Chem 1974 Nobel Prize 1985 winners Joseph Goldstein (left) and Michael Brown 4

Trasporto esogeno dei lipidi Exogenous Lipid Transport Fatty acids are absorbed by the apical microvilli of muscosal cells and resterified in the enterocyte (2 monoacylglyercol pathway). Apo B48 is the structural protein of the chylomicron and contain the majority of cholesterol (as cholesteryl ester) found in chylomicrons. Reesterfied TG are added to the chylomicron percurors via the action of a TG transfer protein. Apo B48 is then added. Apo CII is also added. This apoliprotein activates LPL activity. Nascent cylomicrons are assembled in the golgi apparatus and released from the enterocyte to enter the lymphatic system. Eventually chlyomicrons enter the plasma via the left thoracic lymph duct. Triglycerides and cholesterol esters are concentrated in the core of the chylomicron. 5

Trasporto endogeno dei lipidi 6

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DISLIPIDEMIE forme primitive di origine genetica (ipercolesterolemia familiare, ipertrigliceridemia familiare, iperlipidemia familiare combinata ecc) forme secondarie conseguenza di altre patologie (diabete, sindrome colestatica, ipotiroidismo, nefropatie, sindrome metabolica ecc.). 8

Principali dislipidemie genetiche Difetto di lipoproteinlipasi Ipercolesterolemia familiare Ipercolesterolemia poligenica Iperlipidemia familiare combinata Apo B-100 difettiva familiare Malattia da accumulo di remnant Ipertrigliceridemia familiare ------------------------------------- Alterazioni primitive delle HDL 9

Secondary dyslipidemias Common primary and secondary dyslipidemias Primary dylipidemias Monogenic Familial lipoprotein deficiency Apoprotein CII deficiency Familial hypercolestolemia Familial apo B-100 deficiency Polygenic Type III familial Poligenic hypercolesterolemia Familial combined hyperlipemia Familial hypertrigliceridemia Secondary dyslipidemias Diabete mellitus Metabolic syndrome Cholestasis Hypothyroidism Nephrotic syndrome Impaired renal function Alcohol Drugs

I primi trials che hanno dimostrato la validità dell’ipotesi lipidica Prevenzione primaria prevenzione secondaria pravastatina simvastatina 4S N Engl J Med 1995 Lancet 1994

Time evolution of NCEP guidelines ATP I ATP II ATP III 1970s 1988 1993 2001 Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart Study CLAS (angio) Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analyses (Holme, Rossouw) 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, others The first set of guidelines was released in 1988 mainly based on observational studies and some intervention studies in the pre statin era. The subsequent ATP II report, released in 1993, incorporated findings from angiographic trials and large meta-analyses. Recent guidelines are essentially based on the results of the large controlled trials with statins. 13

Stratificazione del rischio cardiovascolare PREVENZIONE PRIMARIA Soggetti a basso rischio Fattori di rischio multipli Sindrome metabolica Diabete Dislipidemie genetiche PREVENZIONE SECONDARIA CHD stabile CHD + sindrome metabolica CHD + diabete Sindromi coronariche acute 14

Target di colesterolo LDL PREVENZIONE PRIMARIA PREVENZIONE SECONDARIA Nessuno o 1 fattore di rischio Fattori di rischio multipli (SM) CHD stabile o equivalenti di rischio coronarico CHD stabile + SM/diabete Sindromi coronariche <160 <130 <100 <70

Moderna definizione di dislipidemia Malattie del metabolismo lipidico primitive o secondarie Lipidi troppo elevati in rapporto al proprio rischio cardiovascolare

Due concetti di dislipidemia strettamente integrati tra di loro: il primo limitato a poche persone con una malattia genetica o secondaria che comporta un alto rischio di complicanze cardiovascolari su base ischemica o di altre patologie (pancreatite); il secondo esteso a tutta la popolazione, con la definizione di livelli di LDL-C ideali per ogni fascia di rischio sia in prevenzione primaria sia in prevenzione secondaria.