Dall’obesità addominale al rischio cardiometabolico: evoluzione del concetto di sindrome metabolica Francesco Angelico Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche La Sapienza, Università di Roma

Sindrome metabolica: Cosa è? Quali sono le cause? Come fare la diagnosi? Quanto è diffusa? Cosa è il rischio cardiometabolico? Cosa bisogna fare? Sindrome metabolica o sindrome da resistenza insulinica?

Il concetto di sindrome metabolica non è nuovo: 1923 - Kylin descrive per primo il cluster di ipertensione, iperglicemia e iperuricemia 1936 - Himsworth descrive per primo la resistenza insulinica nel diabete 1947 – Vague osserva per la prima volta che solo l’obesità androide predispone al diabete, all’arteriosclerosi e alla gotta.

Topografia del grasso nei soggetti con sindrome metabolica Intra-muscolare Sottocutaneo Intra-epatico Intra-addominale 5

1965 - Yalow and Berson mettono a punto il test per il dosaggio dell’insulina ed correlano i livelli di insulina e gli effetti sulla riduzione del glucosio in soggetto resistenti e non resistenti. 1967 – Avogaro e Crepaldi osservano la presenza di insulino resistenza in pazienti in sovrappeso con alterata tolleranza glicidica e ipertrigliceridemia.

1977 - Haller per la prima volta usa il termine sindrome metabolica per indicare l’associazione di obesità, diabete, dislipidemia, iperuricemia e steatosi epatica nel descrivere il concetto del rischio additivo dei fattori di rischio cardiovascolare 1980 - Biontorp dimostra per la prima volta che l’obesità viscerale valutata con la misura della circonferenza della vita è un fattore di rischio indipendente per diabete ed eventi cardiovascolari a dieci anni

Un nuovo segno vitale: la circonferenza della vita Obesità addominale Cardiopatia ischemica Ipertensione Dislipidemia RISCHIO A new vital sign: Waist circumference In summary, a new paradigm has emerged, with data supporting inclusion of waist circumference measurement in the standard physical examination. Diabete

1987 - Ferranini propone che l’ipertensione è essa stessa una manifestazione di insulino resistenza 1988 - Reaven nella Banting lecture del meeting dell’ADA introduce in concetto dell’insulino resistenza, conia il termine Sindrome X e mette a fuoco il clustering delle componenti della sindrome metabolica

Insulin Resistance: Hyperinsulinemic individuals are at risk for developing Diabetes, Dyslipidemia, Hypertension & ultimately Cardiovascular disease Patients with Metabolic Syndrome are 3.5 times as likely to die from Cardiovascular disease compared to normal people 13

1988 - De Fronzo spiega che è necessario avere un deficit relativo di secrezione insulinica per convertire la condizione di insulino resistenza in diabete di tipo 2. 2005 - Reaven preferisce il nome di Sindrome di Insulino Resistenza e ritiene che l’insulino resistenza è il comune denominatore alla base della sindrome metabolica.

The Metabolic Syndrome Hyperglycemia Insulin Resistance Clinical Manifestations Central obesity, glucose intolerance, atherosclerosis, hypertension, polycystic ovary syndrome Biochemical Abnormalities Carbohydrate: Insulin resistance Hyperinsulinemia Lipid: High TG Low HDL-C Small, dense LDL particles Fibrinolysis: Increased PAI-1

attività fibrinolitica) Impaired Glucose Tolerance Sindrome Metabolica Stato protrombotico (fibrinogeno, Fattore VIIa, attività fibrinolitica)    Trigliceridi Resistenza insulinica     Piccole e dense LDL Iperuricemia Iper- glicemia   Ipertensione Microalbuminuria    HDL colesterolo In addition to type 2 diabetes, insulin resistance is a pathogenic factor in the development of a broad spectrum of clinical conditions. These include hypertension, atherosclerosis, dyslipidaemia, decreased fibrinolytic activity, impaired glucose tolerance, acanthosis nigricans, hyperuricaemia, polycystic ovary disease, and obesity. American Diabetes Association. Consensus Development Conference on Insulin Resistance, 5–6 November 1997. Diabetes Care 1998;21(2):310–314. Central obesity Impaired Glucose Tolerance  Diabete di tipo 2 Diabetes Care 1998;21(2):310–314. Williams G, Pickup JC. Handbook of Diabetes. 2nd Edition, Blackwell Science. 1999.

La sindrome metabolica come “cluster” di fattori di rischio Obesità Addominale Intolleranza Glucosio/Resistenza Insulina Ipertensione Dislipidemia Aterogena Stato Proinfiammatorio/ Protrombotico Diabete CVD Characteristics of the metabolic syndrome: NCEP-ATP III In 2001, the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATP Treatment Panel III, or ATP III) released updated guidelines for cholesterol testing and management that included a definition and treatment recommendations for the metabolic syndrome. According to ATP III, the metabolic syndrome consists of a constellation of risk factors that place patients at risk for both the development of type 2 diabetes and atherosclerotic disease. The hallmarks of the syndrome are: Abdominal obesity Atherogenic dyslipidemia – characterized by elevated triglycerides, small LDL particles, and low HDL Elevated blood pressure Insulin resistance with or without glucose intolerance A prothrombotic state A proinflammatory state These “lipid and non-lipid risk factors of metabolic origin” not only increase the risk of type 2 diabetes, but also enhance the risk for coronary heart disease “at any given cholesterol level.” Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486-2497. National Cholesterol Educational Program (NCEP), Adult Treatment Panel (ATP) III; 2001

Insulino-resistenza: difetto chiave? Intolleranza Glucosio Patologia Macrovascolare Iperglicemia Insulino Resistenza Alterata Fibrinolisi Ipertensione The metabolic syndrome is a constellation of interrelated risk factors thought to be linked by the core defect of insulin resistance. Reusch JEB. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G. Disfunzione Endoteliare Obesità Dislipidemia Modificata da Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(suppl):19G-26G.

Principali alterazioni Alterato metabolismo glicidico Resistenza insulinica Alterato metabolismo lipidico Disfunzione endoteliale Stato protrombotico Stato proinfiammatorio Eccessiva produzione ovarica di testosterone Disturbi respiratori del sonno 1. IGT. IFG, DM 2. Incr. TG, Decr. HDL, Increased concentration small dense LDL particles, Increased post-meal accuumulation of TG-rich lipoproteins 3. Monomucear cell adhesion, Decreased endothel. Dependent vasodil Incr. Plasma conc. Cellular adhesion molecules, microal bumenuria 4. Increased fibrinogen, Pkasminogen activator inhibitor-I 5. Increased Sympathetic nervous syctem activity, Increased renal sodium retention 6. Inflammatory cytokines (liver/ fat) CRP, acute phase reactants

Condizioni cliniche Diabete di tipo 2 Dislipidemia aterogena Ipertensione essenziale Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) Steatosi epatica non alcolica (NAFLD/NASH) Sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno (OSAS) Malattie cardiovascolari (MI, PVD, Stroke)

Quali sono le cause?

vita sedentaria 22

Fast food

La sindrome metabolica: interazione fra geni ed ambiente Sedentarietà Fattori dietetici DIABETE Sindrome Metabolica Geni MALATTIA CARDIOVASCOLARE

metabolicamente attivo Patogenesi Multifattoriale Accumulo di tessuto adiposo metabolicamente attivo OBESITA’ VISCERALE INSULINO RESISTENZA Suscettibilità genetica Sedentarietà Alimentazione non equilibrata Eccesso calorico

Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti Adipose tissue ↑ IL-6 ↓ Adiponectina ↑ Leptina ↑ TNFα ↑ Adiposina ↑ PAI-1 ↑ Resistina ↑ FFA ↑ Insulina ↑ Angiotensinogeno ↑ Lipoprotein lipasi ↑ Lattato Infiammazione Diabete Tipo 2 Ipertensione Dislipidemia aterogena Trombosi Aterosclerosi Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347-55. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28. Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Intermediate Vascular Disease Risk Factor Multiple Factors Associated With Obesity Give Rise to Increased Risk of CVD Primary Metabolic Disturbance Intermediate Vascular Disease Risk Factor Intravascular Pathology Clinical Event Hypertension Dyslipidemia Hyperinsulinemia Hyperglycemia Inflammation Impaired Fibrinolysis Endothelial Dysfunction Insulin Resistance Atherosclerosis Hypercoagulability Coronary arteries Carotid arteries Cerebral arteries Aorta Peripheral arteries Overnutrition CVD Despres JP, et al. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature. 2006;444:881-887.

Resulting Clinical Conditions: Type 2 diabetes Essential hypertension Polycystic ovary syndrome (PCOS) Nonalcoholic fatty liver disease Sleep apnea Cardiovascular Disease (MI, PVD, Stroke) Cancer (Breast, Prostate, Colorectal, Liver) 29

Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia Fat Cells Liver FFA CE  TG  Apo B  VLDL VLDL (CETP) HDL X IR TG Apo A-1 (CETP) CE TG Slide 12. Mechanisms Relating Insulin Resistance and Dyslipidemia (IV) On the last slide in this series, we see a similar phenomena leading to small, dense LDL. Increased levels of VLDL triglyceride in the presence of CETP can promote the transfer of triglyceride into LDL in exchange for LDL cholesteryl ester. The triglyceride-rich LDL can undergo hydrolysis by hepatic lipase or lipoprotein lipase, which leads to a small, dense, cholesterol-depleted—and, in general, lipid-depleted—LDL particle. Keywords: diabetic dyslipidemia, insulin resistance, mechanisms, pathophysiology Slide type: figure Kidney Insulin SD LDL LDL (lipoprotein or hepatic lipase)

Tessuto adiposo viscerale e ipertensione arteriosa Adipochine Citochine Adipochine Mediatori di flogosi Citochine Monociti/ macrofagi Adipociti Disfunzione endoteliale Attivazione del simpatico Insulino-resistenza e iperinsulinemia Rilascio sostanze vasoattive (angiotensinogeno, …) Iperattività del sistema renina-angiotensina-aldosterone Riassorbimento renale di sodio Sono ancora da indagare in profondità i nessi patogenetici che correlano l’adiposità intra-addominale allo sviluppo di ipertensione arteriosa; quello che è certo è che i processi biologici innescati dal grasso viscerale, e cioè la produzione di adipochine e lo stato iperinsulinemico dovuto all’insulino-resistenza, aumentano l’incidenza di ipertensione attraverso un’attivazione del sistema ortosimpatico e del sistema RAA, e attraverso un’alterazione del ricambio idrosalino, cioè una ritenzione idrosodica, che esita in una espansione della volemia. IPERTENSIONE ARTERIOSA

Adiposity in the development of NASH Adipose Insulin Leptin Adiponectin Fatty acids Adiposity in the development of NASH Liver The slide depicts the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Accumulation of fat in adipocytes is associated with development of insulin resistance, increased leptin levels, and decreased adiponectin levels. The lipolysis rate in adipocytes is also increased, leading to influx of fatty acids into the liver. Accumulation of fat in hepatocytes (steatosis) generates reactive oxygen species, enhances lipid peroxidation, and promotes generation of cytokines. Subsequent infiltration of inflammatory cells and activation of stellate cells marks the transition to steatohepatitis and, eventually, fibrosis. Normal Steatosis (fatty liver) Steatohepatitis (steatosis and inflammation) Fibrosis (collagen deposition) Adapted from Ahima RS. Gastroenterology. 2007;132:444-6. Angulo P. N Engl J Med. 2002;346:1221-31.

“Sindrome da Resistenza Insulinica” Sindrome metabolica “Sindrome da Resistenza Insulinica” Obesità viscerale Steatosi NASH NIDDM TG HDL Ipertensione

Come fare la diagnosi?

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88, Femmine) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl) Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo la International Federation of Diabetes e l’American Diabetes Association, 2005 Presenza di: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 94 cm, Maschi; ≥ 80 cm, Femmine) + 2 o più dei seguenti disordini: Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 100 Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

Quanto è diffusa?

Sindrome Metabolica: alcuni numeri 50% degli Europei sono sovrappeso 30% sono Obesi 23-24% in USA hanno SM L’OMS ha stimato che circa 2.5 milioni di morti nel mondo siano dovute al sovrappeso ed in questi casi le malattie cardiovascolari sono la causa principale di morte SM: ICD-9-CM code = 277.7 Metabolic syndrome The metabolic syndrome is also known as the insulin resistance syndrome, dysmetabolic syndrome, and syndrome X. There is no precise definition of this syndrome, but it represents a specific body phenotype in conjunction with a group of metabolic abnormalities that are risk factors for coronary heart disease (CHD). Characteristics of this syndrome include abdominal obesity, insulin-resistant glucose metabolism (hyperinsulinemia, high fasting plasma glucose concentrations, impaired glucose tolerance), dyslipidemia (hypertriglyceridemia, low serum HDL-cholesterol concentration), and hypertension. Recently, additional metabolic abnormalities associated with abdominal obesity that are also risk factors for coronary heart disease have been identified, such as increased serum concentrations of apolipoprotein B, small, dense low-density-lipoprotein (LDL) particles, increased C-reactive protein, increased plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), and impaired fibrinolysis [1-3]. Obesity itself is not a requirement for the metabolic syndrome, and metabolically obese, normal-weight persons, presumably with increased abdominal fat mass, have been identified [4]. Approximately 22% (47 million) of the US adult population have the metabolic syndrome, as defined by the Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (ATP III) [5]. This diagnosis was made by having 3 or more of the following: 1) abdominal obesity (waist circumference >102 cm for men and >88 cm for women), 2) hypertriglyceridemia (150 mg/dL or 1.69 mmol/L), 3) low HDL cholesterol (<40 mg/dL or 1.04 mmol/L in men; <50 mg/dL or 1.29 mmol/L in women), 4) high blood pressure (130/86 mm Hg), and 5) high fasting glucose (110 mg/dL or 6.1 mmol/L). Recently, the metabolic syndrome was formally recognized as a distinct medical condition, and the ICD-9-CM code 277.7 for Dysmetabolic Syndrome X was approved by the Centers for Disease Control. This syndrome denotes the presence of a constellation of metabolic abnormalities, such as those listed in this figure, but does not require that a predetermined number of components be present. Lemieux I, Pascot A, Prud'homme D, et al. Elevated C-reactive protein: another component of the atherothrombotic profile of abdominal obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:961-967. Landin K, Stigendal L, Eriksson E, et al. Abdominal obesity is associated with an impaired fibrinolytic activity and elevated plasminogen activator inhibitor-1. Metabolism 1990;39:1044-1048. Lemieux I, Pascot A, Couillard C, et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 2000;102:179-184. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, Schneider S. The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes 1998;47:699-713. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults. Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002;287:356-359. Van Gaal LF, et al. Lancet 2005;365:1389-97

Epidemiologia in Italia Gradiente Nord-Sud Nord Ovest 19 % 16 % Nord Est 20 % 18 % Centro 24 % 22 % Sud e Isole 26 % 29 % Progetto Cuore Statistiche aggiornate al giugno 2007

Cosa è il rischio cardiometabolico?

Malik and colleagues demonstrated that the cardiometabolic risk factors associated with metabolic syndrome increase the CVD mortality rate. Relative to an individual with no metabolic syndrome risk factors, having 1 to 2 risk factors increased a patient’s hazard ratio by more than 70%. Persons with metabolic syndrome (having ≥3 of the 5 risk factors) were found to have a hazard ratio of 2.71. The ratio increased with the onset of type 2 diabetes, CVD, and was greatest in persons with existing CVD and T2DM. Malik S, Wong ND, Franklin SS, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation. 2004;110:1245-1250. 43

Abdominal obesity and increased risk of cardiovascular events The HOPE study Men Women Tertile 1 <95 <87 Waist circumference (cm): Tertile 2 95–103 87–98 Tertile 3 >103 > 98 1.4 1.35 1.29 1.27 1.2 1.17 1.16 1.14 Adjusted relative risk 1 This analysis from the Heart Outcomes Protection Evaluation (HOPE) study evaluated the effects of abdominal obesity (tertiles of waist circumference) on the risk of all-cause or cardiovascular death, or MI in 6,620 men and 2,182 women followed for an average of 4.5 years. Results were adjusted for BMI, age, smoking, sex, previous MI, stroke, peripheral arterial disease, microalbuminuria, use of antiplatelet agents, diuretics, lipid-lowering agents, and anti-hypertensives, history of hypertension, diabetes, or total cholesterol >5.2 mmol/L, or HDL-cholesterol <0.9 mmol/L. The risk of cardiovascular death, MI, or death from any cause increased in line with increasing tertiles of waist circumference. These data from this major intervention study add to the growing database of evidence linking high waist circumference with a clinically significant increase in the risk of an adverse cardiovascular outcome. 1 1 1 0.8 CVD death MI All-cause deaths Adjusted for BMI, age, smoking, sex, CVD disease, DM, HDL-cholesterol, total-C; CVD: cardiovascular disease; MI: myocardial infarction; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; HDL: high-density lipoprotein cholesterol Dagenais GR et al, 2005 Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, Bosch J, Pogue J, Yusuf S. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. Am Heart J 2005;149:54–60. 44

Abdominal obesity increases the risk of developing type 2 diabetes 24 20 16 Relative risk 12 8 These data are from the Nurses’ Health Study (Carey VJ et al, 1997), an observational study that followed a cohort of 43,581 women between 1986 and 1994 in the USA. The analysis presented here was designed to define the association between waist circumference and the risk of developing type 2 diabetes. The risk of developing type 2 diabetes increased linearly with an increasing waist circumference. The relative risk for women at the 90th percentile of waist circumference (equivalent to a waist measurement of 92 cm [36 in]) was 5.1 (95% CI 2.98.9) compared with women at the 10th percentile (waist measurement of 67 cm [26.2 in]). High waist circumference is a powerful predictor of an increased risk of developing type 2 diabetes (Wang Y et al, 2005). 4 <71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3 Waist circumference (cm) Carey VJ et al, 1997 Carey VJ, Walters EE, Colditz GA et al. Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses' Health Study. Am J Epidemiol 1997;145:614–9. Wang Y et al.Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men. Am J Clin Nutr 2005;81:555–563. 45

Metabolic Syndrome as a Predictor of CHD and Diabetes in WOSCOPS (5974 men) CHD Death/Nonfatal MI Onset of New DM 14 12 10 6 1 % With Event 3 2 4 Years 5 8 RR 24.40 7.26 4.50 2.36 1.00 3.65 3.19 2.25 1.79 4/5 No. of factors: WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study. Sattar N et al. Circulation. 2003;108:414-419. 26.2% had metabolic syndrome;

Rischio cardiometabolico globale Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

Rischio cardiometabolico globale Abbiamo considerato per decenni il ruolo dei fattori di rischio “classici” – elevato colesterolo LDL, ipertensione, elevata glicemia e fumo – nella patogenesi delle patologie cardiovascolari. La ricerca più recente sta delineando il contributo di fattori di rischio emergenti nel determinare il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 e patologie cardiovascolari, particolarmente in presenza di insulino-resistenza. L’obesità addominale è associata a fattori di rischio cardiometabolico multipli, come la dislipidemia aterogena (ipertrigliceridemia e basso colesterolo HDL), l’iperglicemia e l’infiammazione, che sono i maggiori driver della patologia cardiovascolare e del diabete di tipo 2. In aggiunta, l’aterosclerosi viene considerata sempre più come una condizione su base infiammatoria. Gelfand EV et al. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors. J Am Coll Cardiol 2006:47(10):1919–26. Vasudevan AR, Ballantyne C et al, Cardiometabolic risk assessment: an approach to the prevention of cardiovascular disease and diabetes mellitus. Clin Cornerstone 2005; 7(2-3):7–16. Gelfand EV et al, 2006; Vasudevan AR et al, 2005

Cos’è il rischio cardiometabolico? Fattori di rischio classici: fumo, elevato C-LDL, ipertensione, iperglicemia Fattori di rischio emergenti strettamente correlati all’obesità addominale: insulino-resistenza, basso C-HDL, elevati trigliceridi e markers infiammatori

DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO FATTORI CLASSICI FATTORI EMERGENTI ? ? ? ? Fumo Ipertensione + Obesità viscerale Resistenza insulinica Diabete Colesterolo SINDROME METABOLICA

Fattori contribuenti al rischio cardiometabolico globale Sindrome metabolica LDL Sindrome metabolica LDL HDL HDL Ipertensione Diabete Ipertensione Diabete + = Sesso maschile Sesso maschile Età Età Altri (fattori genetici) e Fumo Altri (fattori genetici) e Fumo Il rischio cardiometabolico è il rischio complessivo di sviluppare patologie cardiovascolari risultante dalla presenza di sindrome metabolica ma anche da fattori di rischio tradizionali quali le alterazioni del quadro lipidico (LDL e HDL), ipertensione, diabete, età, sesso maschile, fumo e, ancora, altri fattori di rischio meno noti (inclusi i fattori genetici che in gran parte dei casi non possono essere valutati nella pratica clinica). In accordo con questo modello, la presenza di sindrome metabolica non sostituisce la necessità di valutare il rischio CV globale, ma deve eventualmente essere considerata nella valutazione globale del rischio. Che la sindrome metabolica sia un fattore indipendente che aggiunge qualcosa di significativo nella valutazione del rischio globale di MCV, così come accade considerando i fattori di rischio tradizionali, non è condiviso da tutti e vi è ancora molto dibattito in letteratura; la diatriba sul suo valore aggiunto è molto sentita. Nuovo fattore di rischio CV Rischio CV globale da fattori di rischio tradizionali Rischio cardiometabolico globale Després et al, Nature 2006; Vol 444: 881-87

Fattori di rischio per patologie cardiovascolari e diabete Iper- tensione Età Sesso maschile Diabete SINDROME METABOLICA Infiam- mazione  ApoB LDL dense  TG  HDL  Press. arteriosa Alterata glicemia a digiuno Trombosi Fumo HDL Obesità addominale Insulino resistenza  Insulina Modello per la definizione di rischio cardiometabolico globale Il modello enfatizza la necessità di considerare le informazioni fornite dai parametri della sindrome metabolica nella valutazione del rischio globale di patologie cardiovascolari. Gli attuali algoritmi considerano i fattori di rischio tradizionali ma non includono potenziali importanti rischi aggiuntivi associati alle conseguenze dell’obesità viscerale/insulino-resistenza come i parametri della sindrome metabolica. In questo modello, il rischio cardiometabolico globale e la sindrome metabolica non possono essere considerati come termini equivalenti perché il rischio cardiometabolico globale include i fattori di rischio cardiovascolare tradizionali e il fattore di rischio equivalente associato alla sindrome metabolica. RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Cosa bisogna fare?

ATP III Guidelines Benefit Beyond LDL-Lowering: The Metabolic Syndrome as a Secondary Target of Therapy

Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale: Colesterolo LDL Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

Multiple Risk Factor Management Obesity Glucose Intolerance Insulin Resistance Lipid Disorders Hypertension Goals: Minimize Risk of Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease 56

Obiettivi clinici per i prossimi decenni RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio Futuri obiettivi clinici Sindrome metabolica Obesità viscerale HDL-C TG TNF IL-6 PAI-1 Glu Insulin T2DM Fumo  LDL-C  BP Unmet clinical needs to address in the next decade The adverse effects of cardiovascular prognosis of the classical cardiovascular risk factors, hypercholesterolaemia, hypertension and smoking, are well understood. Our increasing understanding of the pathophysiology of cardiovascular disease is now defining the importance of a range of new cardiovascular risk factors. Among these, abdominal obesity, low HDL-C, hypertriglyceridaemia and the hyperglycaemia associated with insulin resistance are all recognised criteria for the diagnosis of the metabolic syndrome. However, a range of important novel risk factors or risk markers for cardiovascular disease are also associated with the metabolic syndrome, although not yet included within its definition. These include chronic, low-grade inflammation, and disturbances in the secretion of bioactive substances from adipocytes (‘adipokines’) that influence cardiovascular structure and function. The cardiovascular risk factors associated with the metabolic syndrome, whether included within its diagnostic criteria or not, contribute to the progression of atherosclerotic cardiometabolic disease, and represent an important clinical need inadequately addressed by current therapies.

Sindrome metabolica o sindrome da resistenza insulinica ?

Sindrome da insulino-resistenza Sindrome metabolica Sindrome da insulino-resistenza Concetto cardiologico Descrive una costellazione di fattori di rischio per le malattie cardiovascolari Lo scopo è quello di evidenziare il rischio cardiovascolare legato alla sedentarietà e all’obesità E’ di supporto per un approccio integrato alla prevenzione Concetto endocrinologico Descrive uno stato fisiopatologico che aumenta il rischio per: Diabete tipo 2 Ipertensione PCOS NASH OSAS

Vantaggi della diagnosi di sindrome metabolica Fornisce una immagine complessiva della salute e dei rischi futuri di una persona. Evita l’impiego del computer o delle carte per la valutazione del rischio, superando il classico concetto di rischio cardiovascolare. Focalizza l’attenzione sull’importanza di una valutazione complessiva nell’educazione del paziente e nella prevenzione e trattamento delle malattie. I criteri proposti per la diagnosi devono essere visti come un utile strumento di lavoro per identificare facilmente soggetti ad elevato rischio cardiometabolico sui quali è urgente intervenire sullo stile di vita e/o con terapie farmacologiche

Limiti della diagnosi di sindrome metabolica La diagnosi non fa riferimento a una condizione fisiopatologica Vi sono più definizioni Prende in considerazione solo 5 fattori Si basa su cut-off arbitrari La definizione può essere migliorata con l’aggiunta di altri fattori (hs-CRP, adiponectina…) Non è stato dimostrato che il rischio totale è superiore a quello della somma delle sue componenti Differenti combinazioni di fattori potrebbero avere rischi diversi Non è utile definire un diabetico con o senza SM

Clinical Chemistry. 2005;51:931-938 L’insulino resistenza non è una malattia o una sindrome, bensi’ la descrizione di uno stato fisiologico comune a circa un terzo della popolazione sana che aumenta il rischio di sviluppare un cluster di fattori di rischio. Il concetto di insulino resistenza fornisce il mezzo per mettere insieme in un unico costrutto fisiopatologico un insieme di alterazioni apparentemente non in relazione tra di loro. Il concetto di Sindrome metabolica è una definizione operativa per identificare soggetti a rischio cardiovascolare elevato da avviare a modifiche dello stile di vita e alla terapia dei fattori di rischio

Is it a Syndrome?* “…too much clinically important information is missing to warrant its designations as a syndrome.” Unclear pathogenesis, Insulin resistance may not underlie all factors, & is not a consistent finding in some definitions. CVD risks associated with metabolic syndrome has not shown to be greater than the sum of it’s individual components. Diagnostic criteria from ATP III, WHO and IDF vary enough that different segments of populations are identified as having MS . Emphasizes the need to treat individually all components of the syndrome. It is still important to recognize that clustering of CVD risk factor does occur and to be astute in looking for and addressing all the factors. As more research is done the underlying common biochemical denominators are being identified and medications are being developed that address the root causes of the various components of the syndrome. 65

“Until much needed research is completed, clinicians should evaluate and treat all CVD risk factors without regard to whether a patient meets the criteria for diagnosis of the ‘metabolic syndrome’.” The advice remains to treat individual risk factors when present & to prescribe therapeutic lifestyle changes & weight management for obese patients with multiple risk factors.