CONTRATTILITA’UTERINA Prof. Raffaele Luigi SCIORSCI Dipartimento dell’Emergenza e dei trapianti d’Organi

ANATOMIA DELL’UTERO Organo cavo muscolo-membranoso (Pelagalli e Botte, 2003) Tonaca Sierosa o Perimetrio Tonaca Muscolare o Miometrio Tonaca Mucosa o Endometrio

Formato da singole cellule di forma fusata (da 100 a 500 μm), contenenti le proteine contrattili actina e miosina disposte a formare fasci obliqui rispetto all’asse lungo della cellula Formato da singole cellule di forma fusata (da 100 a 500 μm), contenenti le proteine contrattili actina e miosina disposte a formare fasci obliqui rispetto all’asse lungo della cellula I filamenti contrattili sono ancorati lungo i margini del sarcolemma in zone costituite da materiale elettrondenso, i cosiddetti “corpi densi” I filamenti contrattili sono ancorati lungo i margini del sarcolemma in zone costituite da materiale elettrondenso, i cosiddetti “corpi densi” (Camino e Antoniotti, 1992) MIOMETRIO

La disposizione delle fibrocellule permette di distinguere due strati: uno esterno, più sottile, con fibre disposte longitudinalmente uno interno, più spesso, in cui le fibre sono disposte in maniera circolare (Pelagalli e Botte, 2003) MIOMETRIO

fasico Muscolo liscio di tipo fasico, capace di contrazioni spontanee di origine miogenica cellule interstiziali di Cajal Identificate cellule “segnapassi” (pacemaker), dette cellule interstiziali di Cajal, capaci di depolarizzazioni spontanee (Duquette et al., 2005; Shmygol et al., 2006) gli stimoli ormonali o neuronali non sono essenziali per l’innesco del meccanismo contrattile, ma hanno più che altro un’importante azione modulatrice MIOMETRIO

Come per tutte le cellule, la membrana plasmatica della fibrocellula muscolare uterina è dotata di permeabilità selettiva e di capacità di trasporto attivo per alcune sostanze Ambiente intracellulare: concentrazione proteica 47 volte superiore rispetto all’esterno, quella del potassio è volte superiore e quella del sodio è volte inferiore Elettrofisiologia

In tal modo si stabilisce una differenza di potenziale fra l’interno e l’esterno, detta “potenziale a riposo” (–90 mV per la muscolatura striata e –60 mV per la muscolatura liscia) Sotto l’influsso di vari stimoli il potenziale può venire ridotto fino a raggiungere il cosiddetto “potenziale soglia” o “potenziale critico” o “potenziale critico” Quando il valore di detto potenziale viene superato anche di poco, si ha una inversione di polarizzazione dovuta ad una modificazione della permeabilità della membrana

Gli ioni sodio entrano all’interno della cellula e gli ioni potassio fuoriescono Depolarizzazione Subito dopo, entra in funzione un meccanismo di trasporto attivo (pompa Na/K) che ricostituisce i rapporti di concentrazione preesistenti;

CONTRATTILITA’ UTERINA espulsione del feto al parto trasporto spermatozoi involuzione uterina

CONTRAZIONE MIOMETRIALE (Carafoli, 1991; Sanborn, 2001; Shmygol et al., 2006) MECCANISMO COMPLESSO INTERAZIONE TRA miocita stimoli di natura neuronale ed ormonale molecole proteiche (sia contrattili che enzimatiche) ioni Ca 2+

il Ca 2+ si lega alla calmodulina, formando un complesso calcio-calmodulina che, tramite un’attivazione enzimatica, permette l’interazione dell’actina con la miosina (Olson et al., 1990; Lukas et al., 1998; Moore e Bernal, 2001) CONTRAZIONE MIOMETRIALE imprescindibile L’aumento globale del Ca 2+ all’interno della cellula ([Ca 2+ ] i ) è un evento imprescindibile per l’attivazione dell’apparato contrattile Contrazione miometriale

Un altro meccanismo di aumento del calcio nella cellula è dovuto al suo rilascio dagli stores intracellulari, in primis dal reticolo sarcoendoplasmico (SER) (Fuchs, 1995; Wess, 1998) (Fuchs, 1995; Wess, 1998) Molti recettori implicati nella contrattilità uterina, inclusi quelli per l’ossitocina e le prostaglandine (recettori FP, EP1 e EP2), agiscono in questo modo CONTRAZIONE MIOMETRIALE

Il meccanismo contrattile che si instaura nelle singole cellule si traduce, tramite le gap-junctions, in contrazioni coordinate ed efficienti. Si può parlare, così, di sincizio funzionale (Garfield et al., 1995) CONTRAZIONE MIOMETRIALE

La noradrenalina può avere sia funzione contratturante che rilasciante, in base al recettore sul quale agisce: (Digges, 1982) Tra le sostanze endogene ad azione contratturante sono importanti la noradrenalina, l’ossitocina e le prostaglandine β-recettori α-recettori contrazione rilasciamento CONTRAZIONE MIOMETRIALE

Recettori  1 -adrenergici Recettori β 2 -adrenergici Stimolazione NE Adenilato ciclasi cAMP ContrattilitàRilassamento E ++ NE PKA PLC PKC DAG IP3

L’ossitocina determina sia l’attivazione della fosfolipasi C che l’apertura dei canali del calcio voltaggio-sensibili, con aumento generale della [Ca 2+ ] i (Adams, 1999; Gilman et al., 2001; Weston et al., 2003) CONTRAZIONE MIOMETRIALE

Le prostaglandine stimolano l’attività contrattile dell’utero mediante i recettori prostaglandinergici FP, EP1 ed EP3 (Ohmichi et al., 1995)

Il rilasciamento del miometrio si ha per: RILASCIAMENTO MIOMETRIALE (Hartshorne et al., 1998; Sanborn, 2001; Sanders, 2001) inattivazione di enzimi specifici reuptake del Ca 2+ all’interno degli stores intracellulari e sua estrusione nello spazio extracellulare aumento dei nucleotidi ciclici cAMP e cGMP

Per quanto riguarda il decremento della [Ca 2+ ] i, il SER ha un ruolo fondamentale in tale attività (Camino e Antoniotti, 1992; Sanders, 2001) RILASCIAMENTO MIOMETRIALE

Il SER è circondato da una membrana non permeabile al calcio e per questo sulla sua superficie sono presenti strutture specializzate (pompe) che trasferiscono il Ca 2+ dal citoplasma all’interno del SER Il Ca 2+ pompato nel SER viene trattenuto da proteine quali la calreticulina e la calsequestrina (Sanders, 2001) RILASCIAMENTO MIOMETRIALE

Sostanze ad azione miorilasciante attivano proteine G s, con attivazione dell’adenilatociclasi e produzione di cAMP dall’ATP (Smith e Iyengar, 1998; Bernal, 2007; Yuan e Bernal, 2007) NUCLEOTIDI CICLICI Recettori inibitori, come il recettore adrenergico β 2 o il recettore E2 per la prostaglandina E sono accoppiati a proteine Gs, e quindi a rilasciamento. Il NO aumenta la concentrazione di cGMP

CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI (Lye, 1992; Challis et al., 2000) (P4) PROGESTERONE (P4) IMPORTANTE FATTORE NELL’INDURRE QUIESCENZA DELL’UTERO iperpolarizzazione di membrana disaccoppiamento eccitazione-contrazione inibizione della formazione di gap-junctions e di altre proteine associate alla contrazione soppressione della produzione di prostaglandine e di ossitocina

(Batra, 1980; Challis et al., 2000; Fanchin et al., 2002) Gli E2 e il P4 sembrano esercitare i loro effetti sull’utero anche influenzando l’omeostasi intracellulare del calcio e l’attività dei canali del potassio (Fomin et al., 1999) ESTROGENI (E2) CONTRATTILITÀ MIOMETRIALE E ORMONI SESSUALI favoriscono la contrazione del miometrio depolarizzazione di membrana aumentano la responsività agli agonisti stimolano la propagazione delle contrazioni rilascio di ossitocina e prostaglandine migliora l’utilizzazione energetica del miometrio

RIASSUMENDO… La contrattilità uterina è un processo complesso, ancora non del tutto chiarito Interazione tra decine di fattori Importante evento nella fisiologia riproduttiva Influenzato da diversi fattori Importanza nella patogenesi di problemi ostetrici (e.g.: inerzia uterina, ritenzione di placenta)

GRAZIE PER L’ATTENZIONE