Epidemiologia Disciplina che studia la distribuzione degli stati e degli eventi di salute, dei loro determinanti in specifiche popolazioni umane e le applicazioni di questi studi al fine del controllo dei problemi sanitari

Obiettivo dell’epidemiologia analitica Studiare la relazione y  f (x) Dove Il determinante (x) definisce la frequenza (f) di eventi morbosi (y)

definizioni OUTCOME - evento di cui si studia l’occorrenza DETERMINANTE – fattore di cui si vuole studiare la relazione con l’outcome (sinonimi: fattore di rischio, f. protettivo, f. causale, trattamento o manovra)

Outcomes sanitari Morte Malattia Disabilità – stato funzionale, abilità a vivere in modo indipendente Disagio Insoddisfazione – stato mentale ed emozionale

Tipologie di studi epidemiologici Studi osservazionali Studi descrittivi Studi analitici Ecologici Trasversali Caso - controllo Coorte Studi sperimentali trial controllati randomizzati pazienti trial sul campo persone sane trial di comunità comunità

Misure di associazione Rischio Relativo Odds Ratio Rapporto di prevalenze (prevalence ratio)

Rischio relativo Si calcola dividendo l’incidenza negli esposti per l’incidenza nei non esposti al fattore di rischio Incidenza esposti Incidenza non esposti RR =

Rischio relativo Il valore del RR è un numero che dice di quante volte è più grande la probabilità di ammalare nei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto ai non esposti

Rischio relativo Nella standardizzazione diretta il CMF può essere interpretato come rischio relativo Nella standardizzazione indiretta il SMR/SIR può essere interpretato come rischio relativo

Odds ratio Rapporto tra odds: Rapporto tra odds: Studio caso-controllo Odds esposizione casi OR = Odds esposizione controlli Rapporto tra odds: Studio di coorte Trial randomizzato Odds malattia esposti OR = Odds malattia non esposti

Odds ratio

Odds ratio o rapporto di probabilità

costituisce una stima del Odds ratio L’odds ratio quando i casi sono rappresentativi della popolazione malata, i controlli di quella sana e la malattia è relativamente rara nella popolazione costituisce una stima del rischio relativo

Rischio relativo e odds ratio P D/nE P D/E RR OR (OR-RR)/RR 0.01 1.00 0.02 2.00 2.02 1.0% 0.05 5.00 5.21 4.2% 0.10 10.00 11.00 10% 0.20 2.25 12.5% 0.40 4.00 6.00 50.0% 0.50 9.00 80.0% 0.60 3.00 100.0%

Distribuzione degli odds ratio Basso peso neon. Normo-peso totale Supplem. Vitamine + 8 42 50 Supplem. Vitamine - 11 39 19 81 100 Odds ratio = (8 x 39)/(42 x 11) = 0.68

Distribuzione degli odds ratio Distribuzione di 1.000 odds ratio ottenuti da uno studio di 50 +50 soggetti e OR=1 Media degli OR = 1.16 Mediana = 1 Range 0.15 – 7.58 Distribuzione non normale No intervallo di confidenza? Distribuzione dei log odds ratio La distribuzione dei logaritmi degli odds ratio è di tipo normale Range -1.90 – 2.03 Si può calcolare l’intervallo di confidenza!

Intervallo di confidenza OR = 2,75 (IC 95%: 2,13-3,56)

Misure di Impatto Rischio attribuibile Frazione attribuibile

Incidenza esposti – incidenza non esposti Incidenza esposti Rischio attribuibile Incidenza esposti – incidenza non esposti Frazione attribuibile Incidenza esposti – incidenza non esposti Incidenza esposti x 100

Rischio attribuibile Il rischio relativo informa sulla frazione di incidenza della patologia che può essere attribuita al fattore di rischio e quindi che può essere prevenuta eliminando il fattore stesso

Rischio attribuibile nella popolazione Incidenza popolazione – incidenza non esposti Frazione attribuibile nella popolazione Incidenza popolazione – incidenza non esp. Incidenza popolazione x 100

Rischio attribuibile nella popolazione Il R.A.P. dipende da: Rischio relativo Prevalenza del determinante nella popolazione

Studi caso - controllo In questo tipo di studio una serie di casi viene confrontata con una opportuna serie di controlli

Studio caso-controllo

Studio caso controllo determinante casi controlli totale presente a b assente c d c + d a + c b + d a+b+c+d

I casi dovrebbero essere rappresentativi della popolazione ammalata

I controlli dovrebbero essere rappresentativi della popolazione sana

Casi Generalmente si includono nello studio i nuovi casi di malattia che vengono diagnosticati in un intervallo di tempo definito. È preferibile includere i casi incidenti e non quelli prevalenti per evitare il Bias del tempo lungo

Costituisce la difficoltà maggiore di questo tipo di studio. Controlli Costituisce la difficoltà maggiore di questo tipo di studio. I controlli dovrebbero essere scelti in maniera da non differire sensibilmente dai casi per le principali variabili demografiche e socio -economiche (sempre che queste non siano oggetto di studio)

Campionamento dei controlli In ambiente sanitario Indipendentemente dalla diagnosi Escludendo particolari malattie Includendo malattie non associate ai fattori causali studiati Soggetti sani alla visita medica

Campionamento dei controlli In ambiente esterno Campione di popolazione generale Amici e conoscenti del paziente Colleghi Vicini di casa Familiari

Campionamento dei controlli È opportuno, se le risorse lo consentono, selezionare un gruppo di controllo più numeroso di quello dei casi per ridurre la variabilità campionaria

Controlli appaiati Si possono scegliere i controlli individuando per ciascun caso un controllo con le stesse caratteristiche epidemiologiche principali come età e sesso

Quanti soggetti campionare Dipende da Frequenza dell’evento nella popolazione Frequenza di esposizione nella popolazione grado di significatività statistica Errore α (5% o 1%) Errore β (10%)

Raccolta dei dati Deve essere per quanto possibile omogenea per i casi e per i controlli Possibilmente con questionari strutturati Possibilmente in cieco Dati di laboratorio in cieco

Analisi dei dati Dati qualitativi >> confronto di proporzioni Dati quantitativi >> confronto statistiche di centralità e di dispersione Misure di rischio >> odds ratio

Odds ratio ad / bc

Analisi dei dati appaiati (|r - s| - 1)² r + s r s X² = OR=

costituisce una stima del Odds ratio L’odds ratio quando i casi sono rappresentativi della popolazione malata, i controlli di quella sana e la malattia è relativamente rara nella popolazione costituisce una stima del rischio relativo

Studio caso controllo su fumo e ca. polmonare (Doll 1952) Soggetti N° distribuzione in base alle sigarette fumate % (n°) < 5 5 - 14 15-24 25-49 > 50 Casi ca polmonare 1.357 0.5 (7) 4.0 (55) 36.0 (489) 35.0 (475) 21.6 (293) 2.8 (38) controlli 4.5 (61) 9.5 (129) 42.0 (570) 31.8 (431) 11.3 (154) 0.9 (12)

Studio caso controllo su fumo e ca. polmonare (Doll 1952)

Studi di coorte In questo tipo di studio si confronta l’incidenza di una malattia in due gruppi di soggetti, dei quali uno esposto e l’altro non esposto al fattore di rischio, seguiti nel tempo.

Studi di coorte Coorte chiusa– lo studio inizia in un preciso momento e viene seguito lo stesso gruppo di persone per tutto l’arco dello studio Coorte aperta – le persone entrano ed escono dalla coorte in tempi diversi

Studi di coorte Coorte prospettica – l’esposizione al fattore di rischio viene accertata all’inizio dello studio e le coorti vengono seguite nel tempo (mesi / anni) per individuare i nuovi casi di malattia Coorte retrospettiva – l’esposizione e l’incidenza della malattia vengono valutate retrospettivamente

Studio di coorte prospettico Inizio dello studio Nuovi casi di malattia nella coorte degli esposti coorte di soggetti esposti ad un determinato fattore Soggetti che rimangono sani Nuovi casi di malattia nella coorte dei non esposti coorte di soggetti non esposti ad un determinato fattore Soggetti che rimangono sani

Studio di coorte retrospettivo Inizio dello studio Casi di malattia nella coorte degli esposti coorte di soggetti esposti ad un determinato fattore Soggetti che rimangono sani Casi di malattia nella coorte dei non esposti coorte di soggetti non esposti ad un determinato fattore Soggetti che rimangono sani

Numero di individui richiesti per ciascun gruppo Rischio relativo Tasso incidenza in un gruppo di controllo 1/10,000 1/1,000 1/500 1/100 2 100,000 10,000 5,000 1,000 3 70,000 7,000 3,500 700 4 40,000 4,000 2,000 400 5 25,000 2,500 1,250 250 10 500 100 Sulla base della probabilità dell’80% di trovare una differenza tra i due gruppi al livello di significatività del 5% 47

Infezione ospedaliera Studio di coorte Infezione ospedaliera Cateterismo Malati Sani Totale Presente 12 188 200 Assente 16 784 800 28 972 1000 Incidenza esposti: 12/200 Incidenza non esposti 16/800 RR = 6%/2% = 3

Studio di coorte retrospettivo Uno studio di coorte retrospettivo può essere effettuato solo quando esiste una documentazione completa sulle coorti studiate sia sulla esposizione al fattore di rischio sia sulla incidenza della malattia

esempi Incidenza di leucemia nei bambini ed esposizione a radiografie in gravidanza nelle madri Incidenza di sarcoma alla mandibola e lavori con vernici fluorescenti

Confronto studi caso-controllo/coorte Poco costoso Di breve durata Valuta più fattori di rischio Studia anche malattie rare Più esposto a errore metodologico e sistematico Problematico per esposizioni rare Non permette il calcolo del RR ma solo dell’OR (malattie rare) Costoso Di lunga durata Valuta più fattori di rischio Non adatto a studiare malattie rare Valuta effetti multipli per un fattore di rischio Adatto a studiare esposizioni rare Misura il RR

Epidemiologia sperimentale Studi clinici controllati randomizzati Studi sull’efficacia di farmaci Studi sull’efficacia di un nuovo vaccino Studi sul campo Studi di comunità Modificazione epidemiologia in seguito ad interventi su una comunità (fluorazione acque)

Studi sperimentali controllati randomizzati (randomized controlled trial RCT) Lo studio con assegnazione casuale delle unità sperimentali a due (trattato verso non trattato o trattamento A verso trattamento B) o più gruppi è il disegno in grado di fornire le evidenze scientifiche più solide È un disegno prospettico Quando possibile al gruppo di controllo si somministra un falso trattamento che differisce dal vero per la sola assenza del principio attivo detto placebo

Studio controllato randomizzato È uno Studio nel quale i pazienti sono assegnati in modo casuale per ricevere un intervento clinico. Uno di questi interventi sarà lo standard di paragone o di controllo. Il controllo può essere una pratica standard, un placebo o nessun tipo di intervento. Importanza di avere un gruppo di controllo

Sperimentazione in cieco Tipo di “cecità” Fase sperimentale oggetto singolo assegnazione Soggetto trattato doppio Assegnazione + trattamento Sogg. trattato + osservatore triplo Assegnazione + trattamento + analisi Sogg. trattato + osservatore + analista

STUDIO CLINICO e TRATTAMENTO PARALLELO: studio clinico nel quale ogni gruppo di pazienti riceve simultaneamente un solo trattamento. INCROCIATO (CROSSOVER): studio clinico nel quale ogni individuo riceve in modo consecutivo ognuno dei trattamenti sottoposti a studio. SEQUENZIALE: studio clinico nel quale le osservazioni si valutano mano a mano che si verificano ed il numero totale di partecipanti non è predeterminato, ma dipende dai risultati accumulati.

Cross-over study

Gruppi di analisi Confronto tra i gruppi 1 e 5 – analisi parziale Confronto tra i gruppi 1 + 3 e 5 + 7 – analisi più completa Attribuire a 2 e 4 il peggior risultato e a 6 e 8 il migliore – aumenta il rigore

Associazione statistica Relazione causale

Problemi di interpretazione della relazione causale Due eventi possono essere correlati fra loro in due modi Associazione statistica Relaziona causale Per esempio se uno studio epidemiologico mostra che una malattia è più frequente tra coloro che possiedono una certa caratteristica (fumo e k polmonare, I.O. e cateterizzazione) si può affermare che esiste una associazione statistica Una associazione statistica potrebbe anche non essere relazione causale

L’associazione statistica è sostanzialmente ciò che si misura dopo uno studio epidemiologico è può essere considerata una presunta relazione causale La relazione causale è ciò che accade nel mondo reale Una associazione statistica non è una relazione causale in quanto non sempre le due cose coincidono per la possibilità di commettere errori

Relazione tra risultati di uno studio e realtà Relazione causale SI’ Relazione causale NO studio Associazione statistica SI’ a Errore α Associazione statistica NO Errore β d

Errori Errore casuale dovuto al caso Variabilità casuale Potenza dello studio Errore sistematico dovuto ad una non corretta pianificazione/esecuzione/analisi dello studio Bias di selezione Bias di informazione Bias di confondimento

PRECISIONE Definizione: correttezza nella misurazione o nella stima di un evento in funzione dell’errore casuale In uno studio epidemiologico la variazione casuale ha diverse componenti: le principali sono costituite dal processo di selezione del campione e dalla misura delle variabili

PRECISIONE La precisione può essere incrementata: aumentando le dimensioni del campione; le dimensioni del campione possono essere calcolate con apposite formule in relazione al grado di “precisione” desiderato. aumentando l’efficienza di raccolta delle informazioni

INFERENZA CAUSALE Associazione spuria Associazione indiretta Associazione causale

ASSOCIAZIONE SPURIA Relazione fittizia tra le variabili considerate determinata da circostanze aleatorie o da distorsioni metodologiche dello studio Errore di selezione Errore nella raccolta dati

ASSOCIAZIONE INDIRETTA Si ha quando un presunto fattore e una malattia risultano apparentemente in relazione tra loro per l’esistenza di una condizione comune ad entrambi. Malformazioni congenite Citomegalovirus madre insegnante

Associazione causale Malattia presente assente Agente causale a - d Causa necessaria e sufficiente rapporto biunivoco tra causa ed effetto: ogni volta che interviene la causa si verifica l’effetto e viceversa ogni volta che si osserva un effetto deve essere precedentemente accaduta la causa Malattia presente assente Agente causale a - d

Associazione causale Causa necessaria ma non sufficiente L’agente etiologico è necessario ma non sufficiente a determinare malattia; esempio concetto di patogenicità delle malattie infettive Malattia presente assente Agente causale a b - d

Associazione causale

Associazione causale Causa non necessaria e non sufficiente l’agente è solo uno dei fattori causali e la sua presenza non è necessaria allo sviluppo della malattia; esempio malattie cronico degenerative e fumo. Malattia presente assente Agente causale a b c d

Rapporto di rischio aspecifico e multiplo (malattie multifattoriali)

Causa non necessaria e non sufficiente La maggior parte delle situazioni sanitarie di relazione causa effetto Il fumo non è sempre in grado di provocare la neoplasia (non sufficiente) si hanno casi di neoplasia in soggetti non fumatori (non necessaria) Rete di causazione

Rete causale

ASSOCIAZIONE CAUSALE Criteri per la valutazione di un’associazione Forza Consistenza Specificità Congruenza temporale Plausibilità biologica

Forza dell’associazione Frequenza di comparsa della malattia nei soggetti esposti al fattore di rischio rispetto a quelli non esposti: Rischio relativo Odds ratio Evidenza statistica Relazione dose-risposta

Associazione tra (HPV) DNA e cancro cervicale IARC multicentre case–control study Bosch FX, J Clin Pathol 2002;55:244–265

Rischio relativo e frazione attribuibile di alcuni fattori di rischio Bosch FX, J Clin Pathol 2002;55:244–265

Consistenza Riproducibilità del risultato in diverse popolazioni o con differenti metodologie investigative E questa sperienza si faccia più volte, acciò che qualche accidente non impedissi o falsassi tal prova, che la sperienzia fussi falsa, e ch'ella ingannassi o no il suo speculatore" [Leonardo da Vinci].

Prevalenza di HPV DNA in casi di ca Prevalenza di HPV DNA in casi di ca. cervicale e in controlli (IARC multicentre study) Bosch FX, J Clin Pathol 2002;55:244–265

Congruenza temporale Il rapporto causale implica l’antecedenza di uno o più fattori rispetto all’effetto. Difficile da valutare negli studi caso controllo o trasversali

Incidenza di CIN2/3 e di cancro cervicale Incidenza di CIN 2/3 individuati mediante screening e incidenza di cancro della cervice prima dello screening. I tassi sono espressi per 100.000 donne sottoposte a screening citologico routinario (CIN2/3) e per 100.000 donne (Ca cervicale). Il picco dell’incidenza di Ca Cervicale si osserva circa 25–30 anni dopo quello di CIN 2/3. Insinga RP et al. BMC Infectious Diseases 2009, 9:119

Plausibilità biologica Specificità Criterio minore – predittività del determinante nei confronti dell’effetto Plausibilità biologica Meno rigoroso, dipende dalle conoscenze del momento.

Cancri attribuibili ad HPV Cutts et al, Bulletin of the World Health Organization 2007;85:719–726

Criteri di causalità Forza dell’associazione: l’associazione tra HPV DNA in campioni cervicali e ca. cervicale è una delle più forti osservate per un cancro umano. Consistenza: l’associazione tra HPV DNA in campioni cervicali e ca. cervicale è stata confermata da numerosi studi in paesi e popolazioni diverse; non sono stati pubblicati studi che mettono in dubbio l’associazione. Specificità: l’associazione tra tipi specifici di HPV e ca. cervicale non è casuale; tipi istologici di tumore sono associati a tipi specifici di HPV. Sequenza temporale: l’infezione da HPV precede le lesioni precancerose e il ca cervicale di un numero congruo di anni. Plausibilità biologica: l’associazione tra HPV DNA in campioni cervicali e ca. cervicale è plausibile e coerente con lo stato delle conoscenze. L’azione oncogena di HPV è mediata da interferenze virali con i meccanismi regolatori della crescita cellulare, della riparazione del DNA e della risposta immunitaria.

Criteri sequenziali di Causalità Individuazione di possibile determinante Controllo di bias Di selezione Di misura Controllo di confounding Applicazione dei criteri guida

VALIDITA’ La validità di uno studio può essere divisa in due componenti: validità interna, relativa al campione studiato. validità esterna, relativa alla trasferibilità delle inferenze alla popolazione esterna al campione studiato. La validità interna è condizione necessaria, ma non sufficiente, per la validità esterna

Fattori di distorsione VALIDITA’ INTERNA Fattori di distorsione fattori confondenti bias di selezione bias di informazione

Confounding A livello più semplice il confounding può essere considerato come una confusione di effetti. L’effetto apparente dell’esposizione al fattore studiato viene distorto perché confuso o mescolato con l’effetto di un fattore estraneo (confounder).

Esempio di confounding Consumo di caffè Mortalità CC in maschi 55-64 (x1000 x anno) 6 1-5 8 > 5 12 Consumo sigarette pacchetti 4 1-2 10 > 2 15

Esempio di confounding Sigarette (pacchetti/giorno) 1-2 >2 totale Tazze di caffè per giorno 4 9 15 6 1-5 10 13 8 > 5 5 16 12

Confondimento Ospedale Deceduti No Totale A 72 1728 1800 B 96 3504 3600 168 5232 5400 Tasso di mortalità A = 72/1800 = 4% Tasso di mortalità B = 96/3504 = 2.6% RR= 4/2.6 = 1.5 (IC95% = 1.11-2.03) X2 = 7.08; p = 0.008

Confondimento Osp. Dec. No Tot A 69 1281 1350 B 84 1716 1800 153 2997 Pazienti alta gravità Pazienti bassa gravità Osp. Dec. No Tot A 69 1281 1350 B 84 1716 1800 153 2997 3150 Osp. Dec. No Tot A 3 447 450 B 12 1788 1800 15 2235 2250 RR = 1.10 (0.8-1.49) X2 = 0.33 p = 0.566 RR = 1.00 (0.28-3.53) X2 = 0.0 p = 1.000

Criteri per classificare un fattore come confounder Un fattore confondente deve essere un fattore di rischio per la malattia o un suo marcatore. Un fattore confondente deve essere associato con l’esposizione nella popolazione dalla quale sono estratti i casi e non soltanto nei casi stessi. Un fattore confondente non deve essere influenzato dall’esposizione o dalla malattia; in particolare non deve essere uno step intermedio nella catena patogenetica tra esposizione e malattia.

Metodi di controllo del confounding Strutturali Restrizione Appaiamento Analitici Stratificazione Analisi multivariata

bias di selezione bias di autoselezione bias diagnostico Sono distorsioni che risultano da: procedure impiegate per selezionare i soggetti fattori che influenzano la partecipazione allo studio tali che la relazione tra esposizione e malattia è diversa tra chi partecipa e chi non partecipa allo studio. bias di autoselezione bias diagnostico

Bias di auto-selezione: esempio studiato outcomes del 76% delle truppe presenti al Smoky atomic test in Nevada (8 casi di leucemia) 82% (62% del tot.) individuate dai ricercatori  4 casi 18% (14% del tot.) autoselezionate  4 casi se per il 24% non studiato l’incidenza fosse quella del primo gruppo dovremmo attenderci ulteriori 4(24/62) = 1.5 casi se per lo stesso gruppo l’incidenza fosse quella del gruppo complessivo dovremmo attenderci ulteriori 8(24/76) = 2.5 casi

Bias di informazione Un bias di informazione si verifica ogni qualvolta vi siano errori nella rilevazione dei dati nei soggetti studiati per le variabili discrete prende il nome di errore di classificazione che può essere a sua volta differenziale o non-differenziale in funzione della dipendenza dai valori di altre variabili

Bias di informazione Errore di classificazione differenziale esempio 1: studio di coorte su enfisema e fumo di tabacco; i fumatori vanno dal medico più frequentemente dei non fumatori. Esempio 2: studio caso controllo su malformazioni congenite; le madri di bambini malformati ricordano più accuratamente delle madri dei bambini normali possibili esposizioni ai fattori di rischio (recall bias)

Bias di informazione Errore di classificazione non differenziale quando la proporzione dei soggetti classificati erroneamente non dipende dalla presenza o meno della malattia o dell’esposizione dell’esposizione della malattia

Errore di classificazione non differenziale dell’esposizione Si verifica quando la probabilità di errore di classificazione dell’esposizione è indipendente dallo stato di malattia. Si incontra soprattutto negli studi di coorte.

Errore di classificazione non differenziale dell’esposizione Malattia presente assente totale Consumo alcool 40 460 500 20 480 60 940 1000 RR = 2.00

Errore di classificazione non differenziale dell’esposizione Sottostima dell’esposizione del 20% Malattia presente assente totale Consumo alcool 32 368 400 28 572 600 60 940 1000 RR = 1.7

Errore di classificazione non differenziale della malattia Si verifica quando la probabilità di erronea classificazione della malattia è indipendente dallo stato di esposizione. Malattie di diagnosi difficile Tecniche diagnostiche poco precise

Errore di classificazione non differenziale della malattia Influenza presente assente totale Vaccino No 40 460 500 Sì 20 480 60 940 1000 RR = 2.0

Errore di classificazione non differenziale della malattia Sensibilità: 100%, specificità: 80% Influenza presente assente totale Vaccino No 132 368 500 Sì 114 386 246 754 1000 RR = 1.16

Errore di classificazione non differenziale della malattia

Medicina basata sull’evidenza Evidence based medicine Disciplina che trasferisce i dati più rilevanti della ricerca clinica direttamente a tutti gli operatori sanitari. Consiste in un processo di apprendimento continuo che parte dal caso clinico

M.B.E. come metodo Tradurre il problema in una domanda strutturata (paziente/intervento/confronto/esito) Ricerca della migliore evidenza Letteratura “primaria” Fonti secondarie (pre-valutate): Cochrane, E-B Journals Valutazione critica dell’evidenza per la sua validità e applicabilità Integrazione di questa valutazione con l’esperienza clinica e le caratteristiche del paziente intervento Valutazione dei risultati

Punti essenziali Valutazione critica dell’evidenza Ricerca della migliore evidenza Valutazione critica dell’evidenza

Gerarchia delle evidenze Revisioni sistematiche e meta analisi Studi clinici controllati randomizzati Studi di coorte Studi caso-controllo Studi trasversali Casi clinici

Medicina Basata sulle Evidenze Epidemiologia Produzione di evidenze Medicina Basata sulle Evidenze

Tipologie di studio - Studi secondari Review Review sistematiche Metanalisi Sintesi aggiornate sullo stato dell’arte della ricerca scientifica in un settore

Review Articolo scientifico in cui uno o più autori riassumono l’insieme delle conoscenze disponibili su un particolare argomento Strumento sintetico di aggiornamento su un determinato argomento soggettive

Limiti delle reviews tradizionali Biases negli studi originali Criteri soggettivi di inclusione degli studi primari (bias dell’investigatore) Qualità disomogenea dei dati primari Interpretazione distorta dei dati

Review sistematica La ricerca bibliografica non è discrezionale ma deve essere condotta in modo sistematico: tutti i lavori in letteratura sull’argomento devono essere trovati e citati Stesura del protocollo di ricerca Definizione criteri di inclusione ed esclusione Ricerca bibliografica Valutazione della qualità degli studi Riassunto critico dei risultati

metodologia Stesura del protocollo di ricerca esplicito e riproducibile Ricerca bibliografica ed identificazione di tutti gli studi pubblicati sull’argomento Valutazione della qualità degli studi Estrazione dei dati dai singoli studi Combinazione statistica dei dati dei singoli studi e presentazione dei risultati Analisi di sensibilità e analisi stratificate e interpretazione dei risultati

Stesura del protocollo di ricerca esplicito e riproducibile Definizione chiara del quesito PICO Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione Solo studi in lingua inglese? Solo RCT?

Ricerca bibliografica ed identificazione di tutti gli studi pubblicati sull’argomento Ricerca computerizzata (definizione dei criteri utilizzati) Ricerca manuale basata sull’analisi delle bibliografie

Valutazione della qualità degli studi La qualità degli studi analizzati condiziona la qualità dei risultati Si possono selezionare gli studi sulla base della qualità oppure si possono inserire tutti ma effettuare l’analisi stratificando per qualità

Valutazione critica dell’evidenza Presenza di distorsioni nella ricerca & criteri di inclusione. Valutazione della metodologia degli studi primari. Coerenza dei risultati in tutti gli studi primari. Se non lo sono, le differenze vengono spiegate? Coerenza delle conclusioni con i dati.

I RISULTATI DELLO STUDIO SONO VALIDI ? Criteri primari L’assegnazione dei pazienti nei gruppi di trattamento è stata effettuata in modo randomizzato?

Il vantaggio della randomizzazione è che essa assicura, se il campione è sufficientemente ampio, che tutti i fattori prognostici sia noti che non noti siano ugualmente distribuiti nei due gruppi (gruppo trattato o sperimentale e gruppo di controllo). Pertanto i due gruppi sono simili in tutto tranne che nel trattamento oggetto di studio

I RISULTATI DELLO STUDIO SONO VALIDI ? Criteri primari Ogni paziente che ha preso parte alla sperimentazione è stato incluso nella valutazione finale?

Il follow-up è stato completo Il follow-up è stato completo ? Ogni paziente che ha preso parte alla sperimentazione dovrebbe essere valutato alla sua conclusione. Se un consistente numero di pazienti non si presenta ai controlli a distanza (persi al follow up) la validità dello studio è dubbia. Gli studi con una perdita > 20% sono da scartare. Con una perdita compresa tra il 5% e il 19% si dovrebbe fare l’ “analisi dello scenario peggiore”

Tutti i pazienti sono stati analizzati nei rispettivi gruppi di randomizzazione ? Anche i pazienti non complianti devono essere analizzati (se di essi se ne conosce l’ esito finale) secondo l’ analisi “intention to treat”. L’ analisi di efficacia, legittima ma meno aderente al “mondo reale”, tiene conto solamente dei pazienti che hanno ben aderito al trattamento loro assegnato

Criteri secondari I pazienti e il personale addetto alla sperimentazione, erano ciechi rispetto al trattamento assegnato? I gruppi erano simili all’ inizio della sperimentazione? Ad eccezione dell’ intervento sperimentale, i gruppi sono stati trattati in modo uguale (“cointerventi”)? La relazione temporale è corretta? C’è un gradiente dose-risposta?

I RISULTATI DELLO STUDIO Quanto è forte l’ associazione tra esposizione ed esito ? Quanto è grande l’ effetto del trattamento ? Quanto è precisa la stima del rischio o dell’ effetto del trattamento ?

Metanalisi Review sistematica con analisi statistica che combina i risultati dei diversi studi riassumendoli in un risultato unico

Estrazione dei dati dai singoli studi Dipende dal quesito dello studio I dati comprendono: Autori Anno di pubblicazione Outcome (tabella 2x2 o equivalente) Fase molto delicata

Efficacia della vaccinazione influenzale

Streptochinasi e infarto miocardico

Non guardare solamente alla significatività statistica (la famosa “p”), che è presupposto indispensabile ma non sufficiente. Guardiamo anche e soprattutto alla rilevanza clinica del risultato che può essere quantificata più efficacemente da altre misure di esito, come la Riduzione Assoluta del Rischio (ARR) e il Numero Necessario da Trattare (NNT). Altre misure, servono per trasferire i risultati dello studio alla realtà clinica, come la Riduzione Relativa del Rischio (RRR).

Rischio assoluto—> Il rischio che il nostro paziente ha di fronte Probabilità che si verifichi l’outcome di interesse senza l’intervento = Control Event Rate (CER)  incidenza nel gruppo di controllo Probabilità che si verifichi l’outcome di interesse con l’intervento = Experimental Event Rate (EER)  incidenza nel gruppo di intervento Il miglioramento viene misurato come Riduzione Assoluta del rischio (ARR) CER-EER 5,9‰-2,4‰ = 3,5‰

Riduzione Relativa del Rischio È il rapporto tra il miglioramento dell’outcome e outcome senza intervento: {CER-EER}/CER (5,9‰-2,4‰)/5,9‰ = 59,3%

Riduzione assoluta del rischio (ARR): Vale la pena prendere pillole ogni giorno per 10 anni a fronte di una riduzione del 40% di rischio cardiaco? Se il rischio di IM o morte (CER) è del 30% nei prossimi 10 anni, con una RRR del 40% ci saranno solo 18 IM o morti su 100. ARR = 12 su 100 >>vale la pena! Se il rischio è del 1% in 10 anni, una riduzione del 40% equivale a un rischio di 0.6 eventi su 100!

Numero Necessario da Trattare (NNT) E’ il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico Definito solo per specifici tassi attesi dell’evento nel paziente (Patient’s Expected Event Rate) =PEER! Definito solo per specifici interventi! Definito solo per specifici outcome! NNT è l’inverso della Riduzione assoluta del rischio: NNT = 1/ARR

Numero Necessario da Trattare (NNT) esempio precedente: Riduzione Relativa del Rischio (RRR) del 40% e CER del 30% 12 IM o morti in meno in 10 anni per 100 persone trattate: ARR=12/100 NNT = 1/(12/100) = 100/12= 8.3 La stessa RRR del 40% con una bassa incidenza: 0.4 IM/morti in meno per 100 trattati; ARR=0.4/100 NNT = 1/(0.4/100) = 100/0.4 = 250!

riassumendo Più basso l’OR >> più basso il NNT più efficace il trattamento > più basso il NNT I pazienti devono essere effettivamente a rischio (PEER di un certo rilievo) per ottenere risultati significativi.

I RISULTATI MI SARANNO DI AIUTO NELLA CURA DEI MIEI PAZIENTI ? I risultati possono essere applicati ai miei pazienti ?

Si può rispondere affermativamente a questa domanda se il paziente a cui voglio applicare i risultati dello studio avrebbe potuto essere arrruolato nello stesso studio. Le sue caratteristiche, insomma, sono simili a quelle dei pazienti arruolati.

Qual’ è il bilancio rischio-beneficio e costo-beneficio del trattamento sperimentale? Nel valutare la bontà di una terapia sperimentale vanno tenuti in conto non solo i vantaggi che da essa derivano ma anche gli effetti avversi. Per misurare questi esiste il Number Needed to Harm (NNH). E bisogna anche considerare i costi. E la facilità di applicazione del trattamento stesso.

Number Needed to Harm (NNH). Numero di soggetti che devono essere trattati per determinare un “danno” in più È dato dall’inverso dell’incremento assoluto del rischio: 1/IAR IAR = EER – CER

il NNH (Number Needed to Harm), che corrisponde all’ inverso dell’ Incremento Assoluto del Rischio (IAR), cioè 1/IAR. È calcolabile solo con gli studi randomizzati e gli studi di coorte,basandosi su incidenze.