Fasi del ciclo di vita di un farmaco 5 anni 10 anni 13 anni Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso Farmacovigilanza

Farmaci Innovativi Farmaci innovativi sono quelli che apportano contributi in termini di: Attività terapeutica Minori effetti collaterali Diverso meccanismo d’azione per curare una patologia già nota 80% del mercato

Farmaci Me Too Minore innovatività Ridotti vantaggi terapeutici 20% del mercato

Farmaci OTC Non sono soggetti a prescrizione medica Caratteristiche: Composizione: principi attivi già largamente impiegati in terapia da almeno 5 anni dalla immissione sul mercato; Indicazioni terapeutiche: patologie per le quali la valutazione dei sintomi viene effettuata dallo stesso paziente (disturbi di lieve entità) Vie di somministrazione: tutte tranne la via parenterale e la somministrazione aerosol Posologia: mantenuta nei limiti di sicurezza per unità posologica e per confezione a seconda del tipo di specialità Confezioni: volume ridotto per terapie di breve durata, pratiche e non pericolose. Rimborsabilità: non sono rimborsati, quindi non sono tra quelli inclusi nel SSN. Marchio: esclusi quei marchi comuni a specialità soggette a prescrizione medica ripetibile o non ripetibile o a farmaci a carico del SSN

Farmaci lifestyle Farmaci sviluppati o utilizzati per correggere alterazioni fisiopatologiche non gravi Soddisfano alcune esigenze legate al progressivo invecchiamento della popolazione. Diverso concetto di salute: non solo assenza di malattia ma anche desiderio di benessere fisico e psicologico Il termine si riferisce ad una serie di farmaci che hanno lo scopo di migliorare la qualità della vita ed il benessere degli utenti

Farmaci lifestyle Sono stati erroneamente inclusi in categorie di farmaci quali valido presidio per prevenire primariamente o secondariamente patologie correlate allo stile di vita che vanno a migliorare o ad insane abitudini che vanno a correggere, come fumo ed alimentazione. Il loro successo è dovuto Recondita speranza che una compressa possa: Contrastare gli effetti dell’età Risolvere una condizione fisica fastidiosa I mass media hanno creato danni Grandi aspettative in questi farmaci, valicando anche il controllo delle industrie produttrici

Brand management: uno degli aspetti più delicati Farmaci lifestyle Brand management: uno degli aspetti più delicati Sin dalle fasi antecedenti l’accesso al mercato attento Brand management  informazione più corretta, minori distorsioni comunicazionali, utilizzo corretto ed utile per il paziente. Previsioni di mercato: È stato stimato che questi farmaci andranno a costituire il 15% del mercato farmaceutico Aree di interesse: disfunzioni maschili, miglioramento cognitivo, fobie sociali, depressione, antiaging

Farmaci lifestyle: fattori favorenti Caratteristiche sociali: Medicalizzazione del processo naturale di invecchiamento Erosione di tabù sociali Caratteristiche della malattia: Legata all’invecchiamento Esteriorità dei sintomi Cronicizzazione Sintomi associati di rilievo Elevato interesse sociale e mediatico Riduzione della qualità della vita Caratteristiche del prodotto: Efficace e con risultati visibili Effetti collaterali blandi Dosaggio semplice Facile da prendere

Farmaci bioequivalenti Farmaci contenenti principi attivi di cui è scaduta la protezione brevettuale e che possono essere prodotti e commercializzati da chiunque Innovatività nulla

Fasi del ciclo di vita di un farmaco Sviluppo molecola L’Azienda titolare dell’innovazione ha interesse a richiedere la tutela brevettuale fin dalla scoperta del principio attivo, anche se, così agendo, il tempo effettivo di durata del brevetto risulta inevitabilmente più limitato. Patent application

Fasi del ciclo di vita di un farmaco La scoperta di un nuovo farmaco è il risultato di una complessa attività di ricerca e sviluppo, molto onerosa sotto il profilo economico e finanziario, ma con risultati estremamente incerti. Il percorso iniziale di ogni nuova molecola si articola su due fondamentali criteri di valutazione del rapporto sicurezza/qualità che sono: - test di valutazione della tossicità sperimentale; - test di sicurezza e di efficacia clinica. A questi due principali valutazioni seguono ulteriori sperimentazioni che sono: nell’ambito della tossicità sperimentale vengono testate la tossicità a breve e a lungo termine, la carcinogeneticità (ovvero la prevedibilità delle possibili proprietà carcinocinetiche dei medicamenti) e la tossicologia della riproduzione, cioè la ricerca di eventuali effetti tossici indotti sulla riproduzione e sullo sviluppo della prole realizzato negli animali da laboratorio. Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica

Tossicità acuta Tossicità acuta Farmacologia Tossicità cronica Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I Fase I: valutazione degli effetti del farmaco su un numero ristretto di volontari sani. Tale fase, definita pilota, stabilisce con maggior precisione l’ipotesi terapeutica e definisce nel migliore dei modi gli schemi di trattamento da utilizzare nelle successive fasi di sperimentazione (dosi, forme, farmaceutiche, tempi di somministrazione in rapporto a studi di farmacocinetica).

Tossicità acuta Tossicità acuta Farmacologia Tossicità cronica Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I Fase II Fase II: valutazione dell’attività di un farmaco su un numero ristretto di pazienti affetti da una particolare forma morbosa specifica: l’attività farmacologica può essere confrontata con placebo o con uno o più farmaci di controllo.

Tossicità acuta Tossicità acuta Farmacologia Tossicità cronica Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I Fase II Fase III Fase III: si amplia in maniera consistente sia il numero di pazienti sia quello dei criteri clinici coinvolti; anche in questi studi si usano come controllo o il placebo o altri farmaci.

Registrazione/autorizzazione di Marketing Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Dossier Tecnico Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Il farmaco può essere commercializzato soltanto dopo che il titolare ha ottenuto un’apposita autorizzazione alla commercializzazione (AIC) dall’AIFA o EMA l Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso Farmacovigilanza

Registrazione/autorizzazione Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso l Attribuzione del prezzo e rimborsabilità Farmacovigilanza

Registrazione/autorizzazione di Marketing Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso Farmacovigilanza riguarda la sorveglianza da adottare allorchè un farmaco è già sul mercato e, quindi già diffuso a livello terapeutico. Lo scopo di questa attività definita farmacovigilanza, sta nella possibilità di individuare effetti tossici a bassa frequenza che possano non essere emersi nelle fasi II e III.

Flusso di cassa di un farmaco Scadenza brevettuale + lancio 4 12 8 10 16 18 - 6 14 Anni Durante la fase brevettuale l’inventore deve assicurarsi che il prodotto gli consenta di recuperare non solo l’investimento in ricerca necessario per l’ingresso sul mercato, ma anche tutti gli investimenti su altri prodotti che, durante le fasi della ricerca, non hanno superato le prove sperimentali (e non sono perciò divenuti farmaci)

Registrazione/autorizzazione di Marketing Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Dossier Tecnico Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Il farmaco può essere commercializzato soltanto dopo che il titolare ha ottenuto un’apposita autorizzazione alla commercializzazione (AIC) dall’AIFA o EMA l Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso Farmacovigilanza

Nel momento in cui l’AIC è concessa, questa ha una durata di 5 anni e diviene la carta di identità del farmaco, poiché stabilisce: il nome del medicinale; La sua composizione; la descrizione del metodo di fabbricazione; le indicazioni terapeutiche, le controindicazioni e le reazioni avverse; la posologia, la forma farmaceutica, il modo e la via di somministrazione; le misure di precauzione e di sicurezza da adottare per la conservazione del medicinale e per la sua somministrazione ai pazienti; il riassunto delle caratteristiche del prodotto; un modello dell'imballaggio esterno; il foglio illustrativo; la valutazione dei rischi che il medicinale può comportare per l'ambiente.

Modalità di registrazione nazionale: Quando per un medicinale è stata rilasciata un’ AIC, ogni successiva modifica nel dosaggio o nella forma farmaceutica, nella presentazione o nella via di somministrazione, comporta la richiesta di un’ulteriore autorizzazione. Modalità di registrazione comunitaria Quest’ultima prevede l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio dei medicinali secondo procedure che coinvolgono tutti i Paesi membri Unione europea (procedura centralizzata) o parte di essi (procedura di mutuo riconoscimento e decentrata).

Procedura centralizzata Procedura di mutuo riconoscimento E’ obbligatoria per medicinali derivati da procedimenti biotecnologici, medicinali per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita, del cancro, dei disordini neurodegenerativi, del diabete, per i medicinali per malattie autoimmuni e altre disfunzioni immunitarie e malattie virali. Inoltre, è previsto un accesso facoltativo alla procedura centralizzata anche per medicinali che non rientrano nelle classi menzionate ma che siano giudicati innovativi sul piano terapeutico, scientifico o tecnologico o la cui autorizzazione comunitaria sia ritenuta utile per i pazienti. Procedura di mutuo riconoscimento Meccanismo di riconoscimento reciproco tra diversi paesi membri dell’Ue dell’autorizzazione all’immissione in commercio di un farmaco. Può essere utilizzata soltanto per i farmaci tradizionali.

L’AIC può essere rinnovata solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio dell’AIFA sulla base di dossier aggiornati, presentati dal titolare entro sei mesi dalla scadenza. Dopo tale rinnovo, la validità è praticamente illimitata, salvo diversa indicazione dell’AIFA/EMEA. Se però nei successivi tre anni il prodotto non è commercializzato essa decade. Altre possibilità di decadenza sono: revoca la sospensione la rinuncia Imposte dall’AIFA Scelta deliberata dal titolare

Il medicinale è nocivo nelle normali condizioni di impiego Il medicinale non permette di ottenere l’effetto per il quale è stato autorizzato Il rapporto rischio/beneficio non è favorevole nelle normali condizioni di impiego Il medicinale non ha la composizione quali/quantitativa dichiarata le indicazioni nel dossier sono errate o non sono state modificate se necessario Revoca quando: Definitivo ritiro dal commercio Sospensione quando: l’AIFA necessita di acquisire ulteriori informazioni Ritiro dal commercio per un certo periodo di tempo Disposta dal titolare a cui segue un decreto di revoca predisposta dall’AIFA (decreto di revoca su rinuncia), che può concedere un tempo per il ritiro quando non ci siano motivi di salute pubblica Rinuncia quando

Registrazione/autorizzazione Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso l Attribuzione del prezzo e rimborsabilità Farmacovigilanza

valutazione dell’impatto economico sul SSN; Negoziazione e rimborsabilità La determinazione del prezzo dei farmaci rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale, mediante la contrattazione tra Agenzia Italiana del Farmaco e le Aziende Farmaceutiche (L. 326/03), afferisce a questo settore di attività dell’AIFA che opera sulla base delle modalità e dei criteri indicati sulla deliberazione CIPE 1/2/01: “ individuazione dei criteri per la contrattazione del prezzo dei farmaci”. la negoziazione del prezzo di una nuova specialità medicinale avviene secondo i seguenti criteri: rapporto costo/efficacia positivo: il medicinale è ritenuto utile per il trattamento di patologie per le quali non esiste alcuna terapia efficace, o fornisce una risposta più adeguata rispetto a farmaci già disponibili per le medesime indicazioni terapeutiche; rapporto rischio/beneficio più favorevole rispetto a farmaci già disponibili per le stesse indicazioni; valutazione dell’impatto economico sul SSN; miglior rapporto costo terapia /die a confronto con prodotti della stessa efficacia;

stima delle quote di mercato acquisibili; confronto con i prezzi e i consumi degli altri Paesi europei. Nella valutazione dell’efficacia e del prezzo di un farmaco l’AIFA si avvale del supporto della Commissione Tecnico Scientifica e del Comitato Prezzi e Rimborso e dei dati dei consumi e della spesa farmaceutica forniti dall’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali (OsMed). All’AIFA spetta inoltre il mantenimento dell’equilibrio economico relativo al tetto fissato per la spesa farmaceutica convenzionata e ospedaliera, che governa tramite l’applicazione di opportune misure di ripiano nel caso di sforamento, quali il pay back e l’incentivazione all’impiego di medicinali equivalenti. E’ infine attivo un Sistema di negoziazione dei prezzi on line per le Aziende che devono fornire la documentazione necessaria alla negoziazione per il prezzo e il rimborso di un farmaco e attraverso il quale le stesse aziende possono monitorare l’avanzamento delle varie fasi della procedura negoziale.

Farmaci bioequivalenti Sono richiesti solo studi di biodisponibilità Sviluppo molecola Patent application Tossicità acuta Sono richiesti solo studi di biodisponibilità Preclinica Farmacologia Tossicità cronica Fase I-II Clinical trials Fase III Registrazione/autorizzazione di Marketing Rimborso Farmacovigilanza

Biodisponibilità assoluta: F = Fraction escaping metabolism Concentrazione plasmatica Biodisponibilità assoluta: F = Fraction escaping metabolism Iniezione endovenosa AUCev AUCorale Somministrazione orale Tempo AUCev e AUCorale = aree sotto le curve della concentrazione plasmatica in funzione del tempo relative alla somministrazione per endovena ed orale, rispettivamente

Studi farmacocinetici Parametri chiave. Generico Composto di riferimento AUC Area sotto la curva concentrazione-tempo Cmax Massima concentrazione Una differenza più grande del 20% in Cmax o dell’ AUC rappresenta una differenza significativa tra I composti in esame. Tmax Tempo per raggiungere la max conc Cmax Concentrazione Pharmacokinetic Studies. Key Measurements. To investigate the bioequivalence of 2 drug products or compounds, the FDA considers PK studies that determine the area under the concentration-time curve (AUC), maximum concentration (Cmax), and time to Cmax (Tmax) for the study compound (generic) and a reference compound (innovator).1 Each of these values for the study compound are compared with those of the reference compound. For the study and reference compounds to be considered bioequivalent, their rates and extents of absorption must not show a significant difference when administered at the same molar dose of the therapeutic ingredient under similar experimental conditions. The red area in the diagram represents the AUC, or the extent of absorption, of the reference compound. The yellow area represents the AUC of the study compound. Cmax is an indicator of the absorption rate and Tmax is influenced by the route of compound administration. A difference of greater than 20% in Cmax or the AUC represents a significant difference between the study and reference compounds. Reference 1. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER Web site. Available at: http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/ecpreface.htm#Therapeutic Equivalence-Related Terms. Accessed September 29, 2003. AUC Tmax Tempo

Farmaci bioequivalenti Definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): Farmaco intercambiabile con il prodotto innovatore (Bioequivalente), che viene messo in commercio dopo che sono scaduti il brevetto ed il certificato complementare di protezione del farmaco originale. Bioequivalenti con marchio Bioequivalenti senza marchio Nome di Fantasia Nome del principio attivo

Farmaci bioequivalenti Vantaggi: La ricerca è già stata affrontata da altri e già remunerata, quindi il loro prezzo è molto più basso (fascia C). La ricerca è già stata affrontata da altri e già remunerata, quindi il loro prezzo è molto più basso (fascia C).

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