Aterosclerosi Malattia che colpisce prevalentemente le grandi arterie elastiche e muscolo elastiche Può portare a infarto del miocardio, ictus, aneurisma , arteriopatie periferiche, ischemia renale, emorragia Contribuisce quindi a circa metà dei decessi nei paesi sviluppati

Aterosclerosi E’ caratterizzata da lesioni intimali :Ateroma Lesione infiammatoria cronica a carico dell’intima caratterizzata dalla formazione dell’ateroma Grosse arterie elastiche: Aorta Carotidi Arterie muscolari Capillari, Vene, Linfatici

Malattia di Monckeberg Arteriosclerosi (Indurimento delle arterie) Aterosclerosi Arterosclerosi Malattia di Monckeberg Malattia delle arterie di grosso e medio calibro, comincia nell’intima Calcificazione della media delle grosse arterie (sclerosi) Ispessimento e indurimento dei piccoli vasi Ialina La parete dei vasi è infarcita di materiale extracellulare Iperplastica Le cellule muscolari delle arteriole vanno incontro a iperplasia Responsabile di: Infarto del miocardio e Ictus Coronary (AS) ------------>Ischemic Heart Disease Cerebral Vessels (AS) ----->Brain Infarct (Stroke) Aorta (major vessels) (AS)--->Rupture, Ischemia, Necrosis

Distribuzione geografica Elevata nei Paesi industrializzati, meno elevata in America meridionale, Asia e Africa bassa in Giappone, sta aumentando

E’ un processo che inizia già intorno ai 10-14 anni Diventa una malattia diffusa tra 40-60 anni Progressione della lesione aterosclerotica: Stria lipidica Ateroma Fattori genetici e ambientali

Fattori rischio Fattori fischio cardiocircolatorio: Predisposizione ereditaria su base poligenica Stile di vita Fattori fischio cardiocircolatorio: Ipertensione ≥ 140/90mmHg Ipercolesterolemia, bassi livelli di HDL Diabete Ipertensione Obesità Età: uomini 45aa, donne 55aa Fattori emergenti: Lipoproteina a Omocisteina Fattori trombofilici Fattori proinfiammatori Aumentati livelli di glucosio

Le placche si sviluppano prevalentemente A livello di biforcazioni Turbolenze di flusso Il flusso laminare regolare è protettivo Induce l’espressione di geni (antiossidanti: SOD) con funzione protettiva Inibisce la produzione di molecole di adesione Induce la produzione di eNOS a scapito di iNOS

Le lesioni avvengono prevalentemente in alcuni distretti Ischemia transitoria e ictus Infarto del miocardio Un aneurisma è una dilatazione patologica di un segmento di un vaso sanguigno claudicatio intermittens e gangrena mettono a rischio la funzione degli arti

Stenosi: restringimento Un aneurisma: dilatazione patologica di un segmento di un vaso sanguigno

La lesione del'aterosclerosi Stria lipidica Cuscinetto miointimale Lesione gelatinosa Placca fibrosa Ateroma Lesione complicata

Aumento localizzato delle lipoproteine in alcune regioni dell’intima Perchè si forma la stria lipidica? Aumento localizzato delle lipoproteine in alcune regioni dell’intima Aumentata permeabilità dell’endotelio alle lipoproteine? OPPURE Aumentata affinità delle lipoproteine a costituenti della MEC?

Stria lipidica Lipoproteine si accumulano nello spazio extracellulare dell’intima delle arterie spesso associato alle molecole di proteoglicani della matrice Elevata concentrazione di LDL plasmatico favorisce il fenomeno

Le particelle di LdL, soprattutto quelle legate nell’intima possono subire delle modificazioni importanti nell’aterogenesi Ossidazione delle lipoproteine L’ossidazione del colesterolo-LDL è indotta dalaa liberazione di ac ipocloroso prodotto da: macrofagi, cellule endoteliali e cellule muscolari. Anche l’apoproteina può essere ossidata Glicazione non enzimatica delle LDL nei diabetici Richiamo di leucociti Risposta infiammatoria locale

seconda fase dello sviluppo della stria lipidica LDL ossidate non sono riconosciute dai propri recettori ma dai recettori scavenger dei macrofagi inoltre aumentano l’espressione di molecole di adesione (ICAM-1 e VCAM) e la produzione di chemochine (MCP-monociti) Risposte comparabili all’infiammazione richiamo e accumulo di monociti e linfociti Macrofagi e cellule muscolari PMN Linfociti

Cosa può contrastare la stria lipidica? Un flusso laminare regolare Un’ aumentata produzione di cNO

ESTRAVASIONE Le cellule endoteliali attivate da stimoli diversi, anche oxLDL esprimono molecole di adesione per i monociti I monociti/macrofagi penetrano nel sottoendotelio e fagocitano xLDL CELLULE SCHIUMOSE Liberano fattori di crescita per le cellule muscolari lisce

Evoluzione della placca Monociti e linfociti interagendo con le molecole di adesione continuano a penetrare nell’intima Evoluzione della placca Continuano a fagocitare OxLDL trasformandosi in cellule schiumose I macrofagi producono: PDGF, TGFβ e FGF e reclutano cell. musccolari lisce IL-1, TNF I linfociti Th 1 Producono INFγ Inducono l’espressione di altre molecole di adesione per i leucociti

Formazione delle cellule schiumose Nell’intima i monociti diventano macrofagi L’internalizzazione di oxLDL non avviene attraverso i recettori per LDL ma attraverso il recettore scavenger Le cellule con questo recettore rimuovono LDL

ATEROMA Alcune cellule possono morire per apoptosi: core necrotico Macrofagi associati alla parete vasale producono citochine e fattori di crescita, Questi mediano altri fenomeni che complicano la lesione Le cellule muscolare lisce sono indotte a proliferare e produrre proteine della matrice I linf T possono inibire questo fenomeno

PLACCA ATEROSCLEROTICA L’ateroma è la lesione caratteristica dell’aterosclerosi è un ispessimento dell’intima delle arterie dovuto principalmente ad accumulo di materiale lipidico ed a proliferazione del tessuto connettivo

Disfunzione dell’endotelio Disordine lipidico Risposta infiammatoria

1 RUOLO DELL’ENDOTELIO Prodotti lipidici, fattori emodinamici, prodotti batterici, complemento, prodotti di glicazione, prodotti di combustione, citochine,omocisteina Cellula endoteliale: attivazione di geni Compromissione della attività endocrino-paracrina Si manifesta con: Citochine Fattori di crescita Radicali liberi Espressione di molecole di adesione alla superficie cellulare Alterazioni della permeabilità alle proteine plasmatiche Turbe delle proprietà emostatiche cNOS e iNOS Alterato controllo del tono vasale

Iperlipidemia: ruolo delle LDL 2 Le LDL penetrano attraverso l’endotelio danneggiato e richiamano i monociti circolanti I monociti si trasformano in macrofagi che producono radicali dell’ossigeno che ossidano le LDL: LDL oxLDL Interazione delle oxLDL con il recettore scavenger dei macrofagi Cellula schiumosa

Assorbimento intestinale

HDL:35-40 mg/100 ml nell'uomo ed a 45-50 mg/100 ml nella donna, LDL: valori inferiori a 130 mg/100 ml (od, ancor meglio, a 100 mg/100 ml). Ipercolesterolemia è prevalentemente in rapporto all’aumento delle LDL; Esiste una stretta relazione tra i valori di colesterolo nel sangue e i valori di colesterolo Una concentrazione di colesterolo che non supera i 200 mg/100 ml (5,18mmol/L) è associata a basso rischio cardiovascolare Una concentrazione compresa tra 200 e 239 mg/dl viene considerata borderline un aumento di 1mg/dl implica un aumento dell’1% del rischio di malattia cardiovascolare Un aumento del colesterolo da 200 a 240 mg/100 ml significa un aumento del rischio di malattia del 40% Un aumento può essere dovuto a cause genetiche, elevata introduzione di grassi saturi e colesterolo con la dieta, obesità, menopausa ed età.

Valori indice di rischio per un soggetto sano: E’ rappresentato dal rapporto colesterolo totale/HDL Trasporto inverso del colesterolo Aumenta NO Effetto antinfiammatorio Valori indice di rischio per un soggetto sano: Uomo: < di 5 Donna: ≤ a 4,5

Trigliceridi Ridotta clearance di chilomicroni Ipertrigleciridemia Trigliceridi < 150 mg/dl Ridotta clearance di chilomicroni Ipertrigleciridemia Ipoαlipoproteinemia Sono associati con patologia aortocoronarica

Lipoproteina Lp(a) è una variazione genetica del plasma LDL ha omologia con il plasminogeno un alto livello di Lp (a) corrisponde un fattore di rischio importante per l'aterosclerosi.

Macrofago e infiammazione cronica Il macrofago è una cellula multifunzionale In determinate condizioni è indotto a secernere: Citochine Fattori infiammatorie di crescita attivazione delle cellule endoteliali proliferazione e (espressione di molecole adesive, migrazione delle cellule produzione di segnali chemiotattici) muscolari lisce Reclutamento di monociti/macrofagi e sintesi di proteine della Linfociti T matrice CAPSULA FIBROSA

Ruolo della mieloperossidasi MPO promuove la perossidazione delle LDL oxLDL Nell’endotelio le oxLDL vengono fagocitate dai macrofagi attraverso i recettori scavenger Inoltre MPO catalizza le modificazioni delle ApoA1 Riduce la capacità delle HDL di promuovere l’efflusso del colesterolo attraverso la ABCA-1

Evoluzione di una lesione aterosclerotica e possibili target terapeutici

Manifestazioni cliniche Rimodellamento: Asintomatico fino al 40% Rottura: Trombo Risposta fibroproliferativa Espansione trombo: occlusione Lesione cronica: angina, clauducatio intermittens Lesione acuta: infarto del miocardio, ictus Nessuna manifestazione clinica di lesioni diagnosticate post mortem

Rottura della placca

Caratteristiche della placca vulnerabile Dimensioni relativamente piccole Alto contenuto lipidico Numerosi macrofagi secernenti metalloproteasi (MMP) e citochine infiammatorie Elevate concentrazioni di fattore tissutale Basso contenuto in cellule muscolari lisce

Quando il colesterolo buono diventa cattivo HDL contengono due molecole di ApoA-I Enzima presente nei macrofagi nella lesione aterosclerotica ApoA-1 Bersaglio selettivo Ox HDL disfunzionale

Occlusione del lume vascolare Rottura della placca Occlusione del lume vascolare

Strategie di prevenzione e terapia

Strategie terapeutiche Statine : inibiscono HMG-riduttosi, abbassano il colesterolo Derivati dell’acido fibrico: attivani il catabolismo epatico degli ac. grassi Colestiramina: resine che legano gli ac biliari, quindi diminuscono l’assorbimento di grassi Stabilizzazione della placca: goal terapeutico