Le fasi della sperimentazione clinica Maria Pia Sormani Sezione di Biostatistica Dip di Scienze della Salute (DISSAL) Università degli studi di Genova

Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco

Le autorità regolatorie Una parte essenziale del processo di sviluppo di un nuovo farmaco è il rispetto di una serie di regole necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in ciascuno stato. FDA: Food & Drug Administration,USA (1930) EMEA: European Medicines Agency, Europa (1960) PMDA: Pharmac and Med Devices Agency (PMDA), Giappone (1950)

Le GCP “Good Clinical Practice” (GCP) è un insieme di linee guida internazionali che stabiliscono uno standard di qualità etico e scientifico per il disegno, la conduzione, la raccolta dati e la divulgazione di sperimentazioni che coinvolgono gli esseri umani. Nate nel 1981, si sono consolidate nel 1991 nell’ambito della ICH (www.ich.org) (International Conference on Harmonization)

1906 Pure Food and Drug Act (US) 1938 Food, Drug & Cosmetic (FD&C) Act (US) Declaration of Helsinki (1964) GCP (1981) ICH E6 GCP Consolidated Guidance(1990’s) “The objective of this ICH GCP Guideline is to provide a unified standard for the European Union (EU), Japan and the United States to facilitate the mutual acceptance of clinical data by the regulatory authorities in these jurisdictions. “

Le statistiche dello sviluppo dei farmaci Dal laboratorio alla farmacia Costo medio:400-800 milioni di dollari (2003) Tempo medio di sviluppo: 12 anni Su 5000 molecole screenate solo 5 arrivano alla sperimentazione clinica e di queste 1 arriva sul mercato.

La ricerca pre-clinica Prima di poter sperimentare sugli esseri umani un nuovo farmaco è necessario dimostrare la safety (cioè la non tossicità e la tollerabilità) della molecola Questo si ottiene da esperimenti di laboratorio in vitro o su animali

La ricerca pre-clinica L’FDA richiede come minimo: Un profilo farmacologico della sostanza Lo studio della tossicità acuta del farmaco in almeno due specie animali (un roditore e un non-roditore) Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.

La ricerca clinica La ricerca di nuove molecole promettenti è un processo lungo e costoso Una volta che una molecola ha dimostrato una sua attività e la safety in laboratorio può passare sull’uomo La ricerca clinica è suddivisa in 4 fasi

Le fasi della ricerca clinica FASE I FASE II FASE III CLINICA FASE IV

Il razionale della suddivisione in fasi Ogni nuovo farmaco (combinazione, intervento) sperimentato per la prima volta sull’uomo comporta rischi ignoti, e ha proprieta’ farmacologiche e tossicita’ ignote Prima di avviare una lunga e costosa sperimentazione di efficacia, e’ opportuno valutare se il trattamento possiede un’ATTIVITA’ che ne rende plausibile l’efficacia (e saperne di piu’ sulla tossicita’)

Il razionale della suddivisione in fasi La fase della sperimentazione è determinata dal suo OBIETTIVO e non dal suo DISEGNO.

Il razionale della suddivisione in fasi Il razionale della suddivisione delle sperimentazioni cliniche in fasi non ha alcuna implicazione per la metodologia delle varie fasi La metodologia delle varie fasi (cioè il disegno dell’esperimento) e’ legata solo a: paradigma terapeutico caratteristiche del trattamento endpoints utilizzati problematiche etiche

Gli studi di fase I Il farmaco viene dato per la prima volta agli esseri umani. Volontari sani Pazienti con malattie simili in cui è più semplice condurre la sperimentazione (es. per la SM, malattie autoimmuni) Pazienti della malattia in esame che non hanno altre scelte terapeutiche (es. per la SM, pazienti PP)

Gli studi di fase I OBIETTIVI Lo scopo è stabilire: Il metabolismo e il meccanismo di azione del nuovo farmaco nell’uomo La tossicità del farmaco La dose massima tollerata (MTD) Non servono a stabilire l’efficacia

Gli studi di fase I DISEGNO Disegno tipico è quello di “dose escalation” in cui a piccoli gruppi di soggetti si dà una dose crescente del farmaco finchè non si osservano effetti indesiderati non tollerabili. I piccoli gruppi sono di 3-6 pazienti. Si definisce così la MTD. Studio SAD (Single Ascending Dose) Studio MAD (Multiple Ascending Dose)

Esempio: studio di fase I per la TCV

Esempio

ATTIVITA’ ED EFFICACIA Capacita’ di un trattamento di indurre quelle modificazioni attraverso le quali si presume di ottenere i benefici EFFICACIA Capacita’ di un trattamento di indurre i benefici clinici desiderati

ATTIVITA’ ED EFFICACIA NB: ATTIVITA’ non implica EFFICACIA

Gli studi di fase II OBIETTIVI Stabilire l’attività del farmaco Confrontare le dosi Avere conferme sulla tollerabilità e sulla tossicità.

ESEMPI DI ENDPOINT DI ATTIVITA’ Oncologia Risposta obiettiva Cardiologia Ipertensione HIV Conte di CD4 SM Lesioni RNM

ENDPOINT DI ATTIVITA’ NELLA SM Gli studi di fase II nella SM hanno come endpoint primario una variabile di RM

ENDPOINT DI ATTIVITA’ NELLA SM Numero di nuove lesioni che prendono contrasto (new Gd enhancing lesions) contate su scan mensili per 6 mesi (sequenze T1 pesate) Accumulo di carico lesionale (T2 lesion load o T2 lesion volume) su 6 mesi-1 anno (sequenze T2 pesate).

Gli studi di fase II DISEGNO Confronto tra due gruppi (randomizzato) Numero di pazienti 20-100 per braccio (SM) Durata limitata (nella SM: 6-9 mesi)

Esempio: evidenze di fase I per la TCV

Esempio: studio di fase II

Esempio

Gli studi di fase III OBIETTIVI Stabilire l’efficacia del farmaco Permettere la registrazione del farmaco per l’utilizzo in clinica Raccogliere tutte le informazioni sulla tossicità e gli effetti indesiderati

ENDPOINTS DI EFFICACIA Negli studi di fase III l’obiettivo primario è l’effetto del nuovo farmaco su beneficio per i pazienti Variabile clinica     DURATA O QUALITA’ DELLA VITA

ENDPOINTS DI EFFICACIA Oncologia mortalità ricaduta QdV Cardiologia mortalità infarto SM ricadute disabilità HIV disease mortalità AIDS

ENDPOINTS DI EFFICACIA     Gli studi di efficacia (sopravvivenza) richiedono un gran numero di pazienti (centinaia-migliaia) e lunghi periodi di osservazione 

Endpoints di efficacia nella SM Ricadute cliniche Relapse rate  Accumulo di disabilità EDSS

Gli studi di fase III Paragonano un farmaco nuovo con il trattamento standard Studiano nuovi dosaggi o combinazioni di farmaci standard

Gli studi di fase III DISEGNO Studi controllati, randomizzati, multicentrici Numero di pazienti 200-5000 Durata di vari anni

Esempio

Esempio

Esempio

Esempio

ATTIVITA’ ED EFFICACIA NB: ATTIVITA’ non implica EFFICACIA

Esempio L’interferon beta (IFN) si è rivelato molto attivo (studi di fase II) sugli endpoint di risonanza = forti riduzioni nello sviluppo di lesioni RM nei pazienti trattati con IFN rispetto ai pazienti trattati con placebo

Esempio L’interferon beta (IFN) si è rivelato molto efficace (studi di fase III) sulle ricadute in fase di malattia RR = forti riduzioni nello sviluppo di ricadute cliniche nei pazienti trattati con IFN rispetto ai pazienti trattati con placebo

Esempio L’interferon beta (IFN) non si è rivelato efficace (studi di fase III) sull’accumulo di disabilità permanente =non ci sono sufficienti evidenze per dimostrare un rallentamento della fase progressiva di malattia

Gli studi di fase IV Vengono condotti una volta che è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato

Gli studi di fase IV OBIETTIVI Studiare più accuratamente il profilo di tossicità del farmaco Valutarne gli effetti a lungo termine Verificare l’efficacia del farmaco nella pratica clinica su larga scala Studi di farmaco-economia