Appunti per ostetriche e non solo Collegio delle Ostetriche della provincia di Mantova Appunti per ostetriche e non solo Green Park Mantova, Strada Circonvallazione Sud 21/B Mantova 25 marzo – 8/22 aprile – 6/20 maggio 2017

Gli screening prenatali Federico Prefumo Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia Università di Brescia / ASST Spedali Civili di Brescia federico.prefumo@asst-spedalicivili.it

Screening dei problemi ematologici Screening per anomalie strutturali fetali Diagnosi prenatale della sindrome di Down Screening delle infezioni Screening per problemi clinici: Diabete gestazionale Pre-eclampsia Nascita pretermine Placenta previa http://www.snlg-iss.it/lgn_gravidanza_fisiologica_agg_2011

Screening dei problemi ematologici Screening per anomalie strutturali fetali Diagnosi prenatale della sindrome di Down Screening delle infezioni Screening per problemi clinici: Diabete gestazionale Pre-eclampsia Nascita pretermine Placenta previa http://www.snlg-iss.it/lgn_gravidanza_fisiologica_agg_2011

Multipli della Mediana Test di screening MALATI MEDIANA NORMALI MoM Multipli della Mediana 

Test di screening MALATI NORMALI h2 LRaff = h2/h1 h1

Calcolo del rischio di trisomia 21 Rischio calcolato = Rischio a priori (età materna) X Fattori di correzione derivati dal test di screening Rischio calcolato = rischio a priori x LR1 x LR2 x LR3…..

 TEST POSITIVO Test di screening per trisomia 21 Rischio calcolato Età materna + Marcatori  Confronto con una soglia fissa SOGLIA arbitraria Rischio di 1:250 5% di falsi positivi TEST POSITIVO

Caratteristiche di un test screening A: Vero positivo B: Falso positivo C: Falso negativo D: Vero negativo

Sensibilità (detection rate) A+C

Specificità D B+D

Valore predittivo positivo (VPP) A+B Esprimibile come: “odds of being affected with a positive result” (OAPR)

Valore predittivo negativo (VPN) C+D

Calcolo del rischio di trisomia 21 Rischio calcolato = Rischio a priori (età materna) X Fattori di correzione derivati dal test di screening Rischio calcolato = rischio a priori x LR1 x LR2 x LR3…..

Sensibilità per trisomia 21 per un tasso di test positivi del 5% SURUSS FASTER Solo età 25% 28% Età più:   Primo trimestre misura NT 60% 70% misura NT + free βhCG + PAPP-A (combinato) 83% 85% Secondo trimestre Tri-test (AFP + uE3 + hCG) 74% 69% Quad-test (AFP + uE3 + hCG + inibina A) 81% Primo trimestre + secondo trimestre Integrato (NT + PAPP-A + tri-test) 92% Integrato completo (NT + PAPP-A + quad-test) 93% 96% Integrato biochimico (PAPP-A + tri-test) Integrato biochimico completo (PAPP-A + quad-test) 89% 88% SURUSS: 16% donne ≥35 anni, prevalenza sindrome di Down 1/465. FASTER: 21,6% donne ≥35 anni, prevalenza sindrome di Down 1/326

Sensibilità e specificità dipendono dalle caratteristiche del test di screening, e non sono influenzate dalla prevalenza della malattia nella popolazione VPP e VPN variano con la prevalenza della malattia nella popolazione

Età Maternal age group (years) Probability of a screen-positive result Proportion of Down’s syndrome pregnancies detected (%) Under 25 1 in 100 85 25-29 1 in 90 86 30-34 1 in 50 89 35-39 1 in 20 94 40-44 1 in 8 97 45 and over 1 in 5 98 All 1 in 63 90 (mid-trimester estimates of performance, first stage performed at 11 weeks GA) http://www.wolfson.qmul.ac.uk/epm/screening/integrated.html

Informazioni per la donna Agenda della gravidanza, 2010

Il percorso per la diagnosi prenatale della sindrome di Down deve essere offerto a tutte le donne entro 13+6 settimane. Se la donna si presenta al primo incontro a un’epoca che non consente l’offerta del test del primo trimestre, un test come il triplo test deve essere offerto in epoca più tarda (per esempio tra 15+0 settimane e 20+0 settimane). Per le donne che hanno scelto il test combinato – comprendente translucenza nucale, gonadotropina corionica umana (hCG), proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A) – questo deve essere eseguito tra 11+0 settimane e 13+6 settimane. La misurazione isolata della translucenza nucale non è raccomandata per individuare la sindrome di Down. Linee guida gravidanza fisiologica, 2010

Il test integrato è il test con il miglior rapporto beneficio/danno, poiché offre la migliore accuratezza diagnostica e risulta associato a una perdita inferiore di feti sani. Meno indagata risulta la fattibilità, in riferimento agli aspetti organizzativi e all’accettabilità del test. Riguardo all’accettabilità la preferenza delle donne si orienta per i test la cui esecuzione prevede un singolo stadio. Nel secondo trimestre, il quadruplo test ha la migliore performance, ma la sua fattibilità è limitata in quanto la determinazione dell’inibina A può non essere disponibile. Nel primo trimestre il test combinato è risultato accurato per la sindrome di Down e per altre anomalie fetali. Linee guida gravidanza fisiologica, 2010

Screening su cffDNA

Cell-free DNA in screening for aneuploidies MM Gil et al., UOG 2015 Results Aneuploidy No. of studies No. of affected fetuses No. of unaffected fetuses Pooled detection rate (95% CI) Pooled false-positive rate (95% CI) Trisomy 21 24 1051 21 608 99.2% (98.5 to 99.6%) 0.09% (0.05 to 0.14%) Trisomy 18 21 389 21 306 96.3% (94.3 to 97.9%) 0.13% (0.07 to 0.20%) Trisomy 13 18 139 18 059 91.0% (85.0 to 95.6%) 0.13% (0.05 to 0.26%) Monosomy X 16 177 9079 90.3% (85.7 to 94.2%) 0.23% (0.14 to 0.34%) Other sex aneuploidies 12 56 6699 93.0% (85.8 to 97.8%) 0.14% (0.06 to 0.24%) Trisomy 21 in twins 5 31 399 93.7% (83.6 to 99.2%) 0.23% (0.00 to 0.92%) 22

Screening su cffDNA - fallimento Wang E et al. Prenatal Diagnosis 2013, 33, 662–666

Screening su cffDNA - fallimento Wang E et al. Prenatal Diagnosis 2013, 33, 662–666

Screening su cffDNA - fallimento Lab Test Failure rate Claimed Detection rate Cases detected Actual detection rate Additional Invasive testing needed Total Invasive testing Actual PPV Procedure related loss 1 10% 99.9% 180 90% 10000 10180 1.96% 20 2 5% 190 95% 5000 5190 3.85% 10 3 1% 198 99% 1000 1198 16.7% 4 0.5% 199 99.5% 500 699 28.6% 5 0.1% 200 100 300 67% <1 Gravidanze: 100’000 Incidenza trisomia 21: 1 su 500 Tasso di perdita fetale dopo amnio: 1 su 500 Yaron Y. Prenatal Diagnosis 2016, doi: 10.1002/pd.4804

Integrare NT+biochimica e cffDNA

Risk >1:3,000 in screening by: MA, fetal NT, ß-hCG, PAPP-A First-trimester contingent screening for trisomy 21 by biomarkers and maternal blood cell-free DNA testing Nicolaides et al., UOG 2013 100,000 pregnancies Unaffected n=99,706 Trisomy 21 n=294 Risk >1:3,000 in screening by: MA, fetal NT, ß-hCG, PAPP-A 24.3% 97.9% Unaffected n=24,229 Trisomy 21 n=288 Maternal blood cfDNA testing 24,517 / 100,000 (24.5%) 4% 4% Result n=23,260 No result n=23,260 No result n=12 Result n=276 0.1% Combined test risk ≥ 1:100 99.5% Positive n=23 Positive n=83 Positive n=10 Positive n=275 8.6% 87.0% False positive rate 106 / 99,706 (0.11%) Detection rate 285 / 294 (96.9%) Chorionic villus sampling 391 / 100,000 (0.39%) Contingent screening by combined test and cfDNA testing in pregnancies with a risk of ≥ 1:3000 in a population of 100000, including 294 with trisomy 21

Chi paga? Decreto Ministeriale - Ministero della Sanità - 10 settembre 1998
"Aggiornamento del decreto ministeriale 6 marzo 1995 concernente l'aggiornamento del decreto ministeriale 14 aprile 1984 recante i protocolli di accesso agli esami di laboratorio e di diagnostica strumentale per le donne in stato di gravidanza ed a tutela della maternità.”

Chi paga? Gazzetta Ufficiale n. 65 del 18 marzo il D.P.C.M. 12 gennaio 2017 "Definizione e aggiornamento dei livelli essenziali di assistenza, di cui all'articolo 1, comma 7, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 502". 90.17.6 HCG FRAZIONE LIBERA E PAPP-A. Da eseguire solo in associazione con 88.78.4 "ECOGRAFIA OSTETRICA PER STUDIO DELLA TRASLUCENZA NUCALE. Incluso: consulenza pre e post test combinato (1° trimestre) 88.78.4 ECOGRAFIA OSTETRICA PER STUDIO DELLA TRASLUCENZA NUCALE. Incluso: consulenza pre e post test combinato. Da eseguire esclusivamente tra 11 settimane + 0 gg e 13 settimane +6 gg

Chi paga? Le condizioni per le quali è previsto l’accesso alla diagnosi prenatale invasiva sono: …probabilità di trisomia 21, o di altre anomalie cromosomiche ≥ 1/300 al momento del test per la valutazione del rischio nel primo trimestre (o ≥ 1/250 in caso di test nel secondo trimestre) calcolata secondo i metodi indicati dalle Regioni tra quelli basati sulla età materna in combinazione con altri parametri ecografici fetali e/o di laboratorio. Tale calcolo dovrà essere effettuato utilizzando specifici protocolli nell’ambito di programmi che garantiscano uniformità di accesso in tutto il territorio regionale, in Centri individuati dalle singole regioni e sottoposti a verifica continua della qualità. L’opzione da parte delle Regioni deve essere orientata all’adozione di metodi di calcolo del rischio con una maggiore sensibilità diagnostica e un minor numero di falsi positivi tenuto conto dell’evoluzione della ricerca scientifica e tecnologica.

Il test deve essere preceduto da un’ecografia e dalla consulenza pre-test, che ha il compito di illustrare il significato del test e tutte le opzioni alternative disponibili per il monitoraggio della gravidanza. 2015

Screening dei problemi ematologici Screening per anomalie strutturali fetali Diagnosi prenatale della sindrome di Down Screening delle infezioni Screening per problemi clinici: Diabete gestazionale Pre-eclampsia Nascita pretermine Placenta previa http://www.snlg-iss.it/lgn_gravidanza_fisiologica_agg_2011

Screening dei problemi ematologici Anemia Emocromo al primo appuntamento, a 28 e a 33-37 settimane Devono essere indagati i casi di livelli di emoglobina inferiori al normale per l’epoca di gravidanza (<11 g/100 mL nel primo trimestre e <10,5 g/100 mL da 28 settimane) In questi casi, se indicata, deve essere prescritta la terapia opportuna, fornendo alle donne informazioni sui possibili effetti collaterali

Screening dei problemi ematologici Emoglobinopatie Screening in epoca preconcezionale o in gravidanza alla prima visita La ricerca delle emoglobinopatie, deve essere offerta in tutti i casi in cui la Hb corpusculare media (MCHC) sia inferiore a 27 picogrammi Se MCHC <27 pg, va preferibilmente richiesta la cromatografia liquida ad alto rendimento (HPLC) Se la donna . identificata come portatrice di una emoglobinopatia, counselling e screening devono essere tempestivamente offerti anche all’uomo

Screening dei problemi ematologici Anticorpi atipici anti-emazie La determinazione dell’emogruppo e del fattore Rh(D) deve essere offerta nel primo trimestre a tutte le donne in gravidanza In tutte le donne, indipendentemente dal loro stato Rh(D), deve essere ricercata la presenza di anticorpi atipici anti-emazie nel primo trimestre e a 28 settimane A tutte le donne in gravidanza che presentano anticorpi atipici anti-emazie in misura clinicamente rilevante devono essere offerti la consulenza di un centro specializzato e informazioni sull’assistenza successiva.

Screening dei problemi ematologici Screening per anomalie strutturali fetali Diagnosi prenatale della sindrome di Down Screening delle infezioni Screening per problemi clinici: Diabete gestazionale Pre-eclampsia Nascita pretermine Placenta previa http://www.snlg-iss.it/lgn_gravidanza_fisiologica_agg_2011

Screening delle infezioni Batteriuria asintomatica All’inizio della gravidanza deve essere proposto lo screening per la batteriuria asintomatica basato sull’urinocoltura, con campione prelevato da mitto intermedio, poiché l’identificazione e il riconoscimento della batteriuria asintomatica riduce il rischio di pielonefrite Per porre una diagnosi di batteriuria è necessario il rilievo di almeno 105 unità formanti colonie/mL su due campioni successivi di urine positivi per lo stesso germe Nelle donne in cui, nel corso della gravidanza, si riscontra la presenza di batteriuria all’esame delle urine è opportuno ripetere l’urinocoltura

Screening delle infezioni Altre infezioni Alle donne in gravidanza asintomatiche e senza fattori di rischio identificati per parto pretermine non deve essere offerto di routine lo screening per la vaginosi batterica, poiché l’identificazione della vaginosi batterica asintomatica non diminuisce il rischio di parto pretermine e di altri esiti avversi della gravidanza. Lo screening per Chlamydia trachomatis deve essere offerto alle donne in gravidanza con fattori di rischio riconosciuti alla prima vista prenatale e deve essere eventualmente ripetuto nel terzo trimestre

Screening delle infezioni Altre infezioni Lo screening dell’infezione da Citomegalovirus non deve essere offerto alle donne in gravidanza poiché non ci sono prove di efficacia a supporto dell’intervento. Lo screening sierologico per l’epatite B deve essere offerto nel terzo trimestre a tutte le donne in gravidanza, per consentire di programmare – per le donne risultate positive – gli interventi che si sono mostrati efficaci nel ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione da madre a figlio Alle donne in gravidanza non deve essere offerto lo screening per il virus dell’epatite C, poiché non ci sono prove della sua efficacia nella pratica

Screening delle infezioni Altre infezioni Lo screening per l’HIV deve essere offerto a tutte le donne all’inizio della gravidanza e al terzo trimestre, per consentire di programmare - per le donne risultate positive - gli interventi che si sono mostrati efficaci nel ridurre il rischio di trasmissione dell’infezione da madre a figlio Lo screening sierologico per la suscettibilità alla rosolia deve essere offerto a tutte le donne all’inizio della gravidanza. Nelle donne risultate suscettibili alla rosolia il test deve essere ripetuto a 17 settimane e deve essere programmata la vaccinazione nel periodo postnatale, allo scopo di proteggere le eventuali future gravidanze

Screening delle infezioni Altre infezioni L’esecuzione dello screening dell’infezione da streptococco beta-emolitico gruppo B con tampone vaginale e rettale e terreno di coltura selettivo è raccomandata per tutte le donne a 36-37 settimane Le donne in gravidanza con infezione da streptococco di gruppo B devono ricevere un trattamento antibiotico intraparto Lo screening sierologico della sifilide, effettuato con un test specifico per il treponema, è raccomandato in tutte le donne alla prima visita e alla fine della gravidanza

Screening delle infezioni Altre infezioni Lo screening prenatale della toxoplasmosi è raccomandato e consiste in una sierologia al primo controllo prenatale, ripetuta ogni 4-6 settimane se il primo esame risulta negativo, fino al termine della gravidanza Lo screening per l’infezione da HSV-1 e HSV-2 nelle donne in gravidanza non è raccomandato Lo screening di routine per la gonorrea non è raccomandato nelle donne in gravidanza, ma deve essere offerto alle donne a rischio di infezione

Screening dei problemi ematologici Screening per anomalie strutturali fetali Diagnosi prenatale della sindrome di Down Screening delle infezioni Screening per problemi clinici: Diabete gestazionale Pre-eclampsia Nascita pretermine Placenta previa http://www.snlg-iss.it/lgn_gravidanza_fisiologica_agg_2011

Pre-eclampsia Al primo appuntamento devono essere ricercati i seguenti fattori di rischio per la preeclampsia: • età ≥40 anni • nulliparità • intervallo >10 anni dalla gravidanza precedente • storia familiare di pre-eclampsia • storia precedente di pre-eclampsia • indice di massa corporea (IMC) ≥30 kg/m² • malattie vascolari preesistenti come l’ipertensione • malattia renale preesistente • gravidanza multipla • diabete pregravidico

Pre-eclampsia Al primo appuntamento devono essere ricercati i seguenti fattori di rischio per la preeclampsia: • età ≥40 anni • nulliparità • intervallo >10 anni dalla gravidanza precedente • storia familiare di pre-eclampsia • storia precedente di pre-eclampsia • indice di massa corporea (IMC) ≥30 kg/m² • malattie vascolari preesistenti come l’ipertensione • malattia renale preesistente • gravidanza multipla • diabete pregravidico

Pre-eclampsia Ancora da verificare costo, efficacia ed indicazioni degli interventi preventivi (aspirina a basso dosaggio) ASPRE trial TEST trial Aspirina per tutte? Poon LC et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017 Mar 10. doi: 10.1002/uog.17455

Parto pretermine Cerchiaggio su indicazione anamnestica solo in casi particolari Cerchiaggio su indicazione ecografica da considerare solo se collo 25 mm epoca gestazionale < 24 settimane in paziente con precedente storia clinica di PPT Riscontro di collo “corto”(<25 mm) a < 24 settimane in paziente senza anamnesi positiva Progesterone Cerchiaggio? Quando? Pessario di Arabin? Cerchiaggio con dilatazione cervicale Escludere corioamniosite (amniocentesi)? Epoca gestazionale limite 24? Gemelli Progesterone?

Summary of Recommendations Society for Maternal-Fetal Medicine