steroidi per os vs inalatori Wheezing prescolare: steroidi per os vs inalatori Giuseppe Pingitore Allergologia “G.B.Grassi”, Roma

Problema rilevante per il pediatra Bambini che presentano almeno un episodio di respiro sibilante: 1/3 nei primi 3 anni di vita 1/2 entro i 6 anni Martinez FD et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995; 332: 133-138. Bisgaard H, et al. Prevalence of asthma-like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol 2007; 42: 723-728.

Problema rilevante per il pediatra Respiro sibilante post-virale (soprattutto) Asma (>50% inizia prima dei 6 anni) Simpson CR, et al.Trends in epidemiology of asthma in England: a national study of 333,294 patients. J R Soc Med 2010; 103: 98-106.

Problema rilevante per il pediatra Come si fa ad identificare quelli affetti da asma? Il respiro sibilante è sempre dovuto a broncospasmo ricorrente? NO è asmatico?

Fenotipi basati sul criterio temporale 1246 neonati seguiti fino ai 3 anni e ai 6 anni di vita (826) Nel 1° anno di vita IgE cordone (750) PFT a < 6 m (125) IgE seriche 9m (672) A 1 anno di vita Questionario (800) Primi 3 anni follow-up per patologia basse vie aeree (888) A 6 anni di vita questionario sul wheezing (1024) IgE seriche (460) PFT (526) Skin Tests (629) 14% 15% 51% Results. At the age of six years, 425 children (51.5 percent) had never wheezed, 164 (19.9 percent) had had at least one lower respiratory tract illness with wheezing during the first three years of life but had no wheezing at six years of age, 124 (15.0 percent) had no wheezing before the age of three years but had wheezing at the age of six years, and 113 (13.7 percent) had wheezing both before three years of age and at six years of age. The children who had wheezing before three years of age but not at the age of six had diminished airway function (length-adjusted maximal expiratory flow at functional residual capacity [V. maxFRC]) both before the age of one year and at the age of six years, were more likely than the other children to have mothers who smoked but not mothers with asthma, and did not have elevated serum IgE levels or skin-test reactivity. Children who started wheezing in early life and continued to wheeze at the age of six were more likely than the children who never wheezed to have mothers with a history of asthma (P,0.001), to have elevated serum IgE levels (P,0.01) and normal lung function in the first year of life, and to have elevated serum IgE levels (P,0.001) and diminished values for V. maxFRC (P,0.01) at six years of age 20% Martinez FD et al. Asthma and Wheezing in the First Six Years of Life. N Engl J Med. 1995;332:133-8

Fenotipi basati sul pattern dei sintomi Abbandonato il termine «asma» Brand PLP et al. Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008; 32: 1096–1110

I fenotipi cambiano nel tempo Phenotype remained the same 45.9% Phenotype altered 54.1% Schultz A et al. The transient value of classifying preschool wheeze into episodic viral wheeze and multiple trigger wheeze. Acta Paediatrica 2010;99:56–60

Critiche al sistema dei fenotipi le manifestazioni cliniche possono essere molto variabili nel tempo per il singolo bambino in molti casi, si possono presentare sovrapposizioni di caratteristiche comuni ai due gruppi Approccio fenotipico poco utile nella pratica clinica (sovrastima o sottostima dei sintomi) Schultz A et al. Danger of using an unreliable classification system for preschool wheeze. ERJ 2009;33(4):944 Saglani S, Bush A. Asthma in preschool children: the next challenge. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;9(2):141-5

Oltre i fenotipi (ERS 2014) “[..] the consensus group acknowledges that wheeze patterns in young children vary over time and with treatment, rendering the distinction between episodic viral wheeze and multiple-trigger wheeze unclear in many patients. Inhaled corticosteroids remain first-line treatment for multiple-trigger wheeze, but may also be considered in patients with episodic viral wheeze with frequent or severe episodes, or when the clinician suspects that interval symptoms are being under reported.” Rendering=interpretare Brand PLP et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J 2014; 43: 1172–1177

Oltre i fenotipi (ERS 2014) Rendering=interpretare Brand PLP et al. Classification and pharmacological treatment of preschool wheezing: changes since 2008. Eur Respir J 2014; 43: 1172–1177

CSI o montelukast Multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy trial N.63 children aged 2–6 years with asthma-like symptoms were randomly allocated to receive FP (25), Mk (18) or placebo (20) for 3 months. A significant reduction in circulating eosinophils was found in the Mk group only (p=0.008) Kooi EMW et al. Fluticasone or montelukast for preschool children with asthma-like symptoms: Randomized controlled trial. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 21 (2008) 798–804

GINA 2014: asma sotto i 5 anni Diagnosi difficile per frequenza sintomi e limiti alla diagnosi strumentale Piacentini G, Pneumol Ped 2014 (9) Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org

GINA 2014: asma sotto i 5 anni Ai fini della gestione clinica e terapeutica, viene proposto dal documento GINA 2014 un approccio su base probabilistica basato su durata, frequenza e gravità dei sintomi, caratteristiche delle eventuali manifestazioni nei periodi intercritici e storia familiare di atopia. Nel documento GINA viene, pertanto, proposto di considerare frequenza, gravità ed andamento temporale dei sintomi per affrontare la decisione terapeutica relativa all’opportunità di un trattamento su base regolare. Piacentini G, Pneumol Ped 2014 (9) Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org

GINA 2014: asma sotto i 5 anni Therapeutic trial “A trial of treatment for at least 2–3 months with as-needed short-acting beta2-agonist (SABA) and regular low dose inhaled corticosteroids (ICS) may provide some guidance about the diagnosis of asthma (Evidence D). Marked clinical improvement during treatment, and deterioration when treatment is stopped, support a diagnosis of asthma.” Alternative causes of recurrent wheezing must be considered and excluded Ai fini della gestione clinica e terapeutica, viene proposto dal documento GINA 2014 un approccio su base probabilistica basato su durata, frequenza e gravità dei sintomi, caratteristiche delle eventuali manifestazioni nei periodi intercritici e storia familiare di atopia. Nel documento GINA viene, pertanto, proposto di considerare frequenza, gravità ed andamento temporale dei sintomi per affrontare la decisione terapeutica relativa all’opportunità di un trattamento su base regolare. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org

Scelta della terapia Scopo del trattamento: Variabili da considerare: raggiungere il controllo dei sintomi ridurre il rischio futuro Variabili da considerare: Farmaco da preferire (caratteristiche paziente) Trattamento regolare o intermittente Tecnica di somministrazione

Castro-Rodriguez, 2009 L’orientamento verso una terapia su base regolare si basa soprattutto sulle conclusioni di una metanalisi che ha considerato l’efficacia di un trattamento con ICS in bambini in età prescolare con wheezing e asma. Nell’insieme, gli studi considerati, raggruppati senza tenere in considerazione il fenotipo dei pazienti coinvolti, dimostrano una significativa riduzione della frequenza di riacutizzazioni nei pazienti trattati con ICS. Tuttavia, dai dati della metanalisi, proprio per la scarsa definizione delle caratteristiche fenotipiche della popolazione considerata nei diversi studi, non è possibile stabilire se possa esistere una specifica relazione tra fenotipo di wheezing e risposta al trattamento con ICS. Tale relazione non sarebbe evidente neppure quando è presente un fattore particolarmente rilevante come l’atopia. Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Inhaled Corticosteroids in Infants and Preschoolers With Recurrent Wheezing and Asthma: A Systematic Review With Meta-analysis. Pediatrics 2009;123:e519–e525

Castro-Rodriguez, 2009 Meno esacerbazioni (18% vs 32,1%) Analisi post-hoc: Effetto indipendente da età, stato atopico, tipo di steroide, dispositivo, qualità dello studio e durata. independent of age (infants versus preschoolers), atopic condition, type of inhaled corticosteroid (budesonide metered-dose inhaler versus fluticasone metered-dose inhaler), mode of delivery (metered-dose inhaler versus nebulizer), and study quality (Jadad score: 4 vs 4) and duration (12 vs 12 weeks). Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Inhaled Corticosteroids in Infants and Preschoolers With Recurrent Wheezing and Asthma: A Systematic Review With Meta-analysis. Pediatrics 2009;123:e519–e525

ERS 2014 – GINA 2014 propongono un trattamento giornaliero con ICS a basso dosaggio nei bambini con frequenti episodi di broncospasmo su base virale, accanto all’indicazione, fino a ieri prevalente, di un trattamento con montelukast.

Corticosteroidi inalatori < 5 anni Bassa dose giornaliera (mcg) Beclometasone dipropionato (HFA) 100 Budesonide (pMDI + spacer) 200 Budesonide (nebulizzatore) 500 Fluticasone propionato (HFA) Ciclesonide 160 Mometasone furoato Non studiato nei bambini con < 4 anni Triamcinolone acetonide Non studiato in questo gruppo Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org

GINA 2014 Valutare anche: Modalità di somministrazione Preferenze dei genitori Risposta al trattamento

Device inalatorio < 5 anni Età Device di prima scelta Device alternativo 0–3 anni Inalatore predosato pressurizzato più spacer associato a maschera facciale Nebulizzatore con maschera facciale 4–5 anni Inalatore predosato pressurizzato più spacer associate a boccaglio Inalatore predosato pressurizzato più spacer associate a maschera facciale o nebulizzatore con boccaglio o maschera facciale Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. www.ginasthma.org

I dispositivi più usati Bisgaard H et al. Prevalence of Asthma-Like Symptoms in Young Children. Pediatric Pulmonology 42:723–728 (2007)

La terapia continua con CSI Guilbert T et al.Long-Term Inhaled Corticosteroids in Preschool Children at High Risk for Asthma. N Engl J Med 2006;354:1985-97

Nuove strategie: terapia intermittente Intervento terapeutico precoce da iniziare ai primi sintomi d’infezione respiratoria e proseguire per 7-10 giorni

Terapia intermittente con CSI 238 bb con wheezing moderato-severo (età 12-59 mesi) Trattati ai primi sintomi di raffreddore per 7 gg con Budesonide 1000mcg x 2 Montelukast 4mg/die Placebo In aggiunta ad albuterolo Durata trial: 12 mesi Outcome: giorni liberi da wheezing (EFD) p=0,003 p=0,003 nebulizzatore Conclusions: In preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing, episodic use of either budesonide or montelukast early in RTIs, when added to albuterol, did not increase the proportion of EFDs or decrease oral corticosteroid use over a 12-month period. However, indicators of severity of acute illnesses were reduced, particularlyin children with positive asthma predictive indices Bacharier LB et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35

Terapia intermittente con CSI 238 bb con wheezing moderato-severo (età 12-59 mesi) Trattati ai primi sintomi di raffreddore per 7 gg con Budesonide 1000mcg x 2 Montelukast 4mg/die Placebo In aggiunta ad albuterolo Durata trial: 12 mesi Outcome: giorni liberi da wheezing (EFD) p=0,003 p=0,003 Conclusions: In preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing, episodic use of either budesonide or montelukast early in RTIs, when added to albuterol, did not increase the proportion of EFDs or decrease oral corticosteroid use over a 12-month period. However, indicators of severity of acute illnesses were reduced, particularlyin children with positive asthma predictive indices Bacharier LB et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-severe intermittent wheezing J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35

Terapia intermittente con CSI 129 bb (1-6 aa) trattati ai primi segni di URI per max. 10gg con: Fluticasone 750mcg x 2 Placebo Durata trial: 40 sett Outcome: uso cortisone x os Consumo % di cortisone per os distanziatore Lieve rallentamento della crescita nel gruppo trattato Ducharme FM et al. Preemptive Use of High-Dose Fluticasone for Virus-Induced Wheezing in Young Children. N Engl J Med 2009;360:339-53.

Terapia intermittente con CSI 276 bambini (1–4 aa) con wheeze ricorrente trattati x tre mesi: 400 g Beclometasone bid + 2500 g salbutamolo prn placebo bid + 800 g Beclometasone/1600 g salbutamolo prn placebo bid + 2500 g salbutamolo prn Outcome: giorni senza sintomi Conclusions: Regular inhaled glucocorticoid is the most effective treatment for frequent wheezing in preschool children. However, prn bronchodilator/glucocorticoid combination might be an alternative option. Studio BEST (BEclomethasone and. Salbutamol Treatment (BEST) for Children nebulizzatore Prn=pro re nata (al bisogno) Effetto indipendente dai fattori di rischio Papi A et al. Regular vs prn nebulized treatment in wheeze preschool children. Allergy 2009: 64: 1463–1471

Terapia intermittente con CSI 278 bb (12-53 mm) con wheeze ricorrente (mAPI+) trattati: Budesonide 500mcg/day per 1 anno Budesonide 1000mcg x 2 x 7gg ai primi segni di URI Outcome: frequenza riacutizzazioni richiedenti steroide x os nebulizzatore Conclusions A daily low-dose regimen of budesonide was not superior to an intermittent highdose regimen in reducing asthma exacerbations. Daily administration led to greater exposure to the drug at 1 year. Zeiger RS et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med 2011;365:1990-2001

CSI daily vs intermittent Ducharme FM et al. Diagnosis, management, and prognosis of preschool wheeze. Lancet 2014; 383: 1593–604

CSI daily vs intermittent Ducharme FM et al. Diagnosis, management, and prognosis of preschool wheeze. Lancet 2014; 383: 1593–604

CSI daily vs intermittent la terapia intermittente con ICS ad alte dosi è risultata efficace nei bambini con wheezing indotto da infezioni virali che sono asintomatici fra le riacutizzazioni, mentre la terapia giornaliera con ICS sembra essere la più efficace per i bambini con wheezing ricorrente che presentano sintomi fra gli episodi acuti o atopia. Ducharme FM et al. Diagnosis, management, and prognosis of preschool wheeze. Lancet 2014; 383: 1593–604

Dose giornaliera totale(mcg) Dosaggi CSI Corticosteroidi inalatori Dose giornaliera totale(mcg) Bassa Media Alta Beclometasone dipropionato (CFC) 200–500 >500–1000 >1000 Beclometasone dipropionato (HFA) 100–200 >200–400 >400 Budesonide (DPI) 200–400 >400–800 >800 Ciclesonide (HFA) 80–160 >160–320 >320 Fluticasone propionato (DPI or HFA) 100–250 >250–500 >500 Mometasone furoato 110–220 >220–440 >440 Triamcinolone acetonide 400–1000 >1000–2000 >2000 GINA, 2014

Funzione respiratoria “Findings from several cohort studies have shown that preschool children with wheeze have deficits in lung function at 6 years of age that persisted until early and middle adulthood, suggesting increased susceptibility in the first years of life that might lead to persistent sequelae.” Ducharme FM et al. Diagnosis, management, and prognosis of preschool wheeze. Lancet 2014; 383: 1593–604

GINA 2016

BTS-SIGN 2014 NO

CSO: la meta-analisi (1986-2015) Eleven studies met inclusion criteria (n.1733); four were conducted on an outpatient basis, five in inpatients, and two in the ED Primary outcomes were hospitalizations, unscheduled emergency department (ED) visits in following month, need of additional OCS courses, and length of stay (ED or hospital). Most studies maintained the treatment for 3–5 days and two studies used a single dose of OCS. All studies compared the treatment with OCS to placebo, with the exception of one post hoc analysis study Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Oral Corticosteroids in the Treatment of Acute Wheezing Episodes in Asthmatic Preschoolers: Systematic Review With Meta-Analysis. Pediatr Pulmonol. 5 Mar 2016

CSO: la meta-analisi (1986-2015) Most studies maintained the treatment for 3–5 days and two studies used a single dose of OCS. All studies compared the treatment with OCS to placebo, with the exception of one post hoc analysis study Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Oral Corticosteroids in the Treatment of Acute Wheezing Episodes in Asthmatic Preschoolers: Systematic Review With Meta-Analysis. Pediatr Pulmonol. 5 Mar 2016

CSO: la meta-analisi (1986-2015) Most studies maintained the treatment for 3–5 days and two studies used a single dose of OCS. All studies compared the treatment with OCS to placebo, with the exception of one post hoc analysis study Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Oral Corticosteroids in the Treatment of Acute Wheezing Episodes in Asthmatic Preschoolers: Systematic Review With Meta-Analysis.. Pediatr Pulmonol. 5 Mar 2016

CSO: la meta-analisi (1986-2015) Setting: Dipartimenti di Emergenza e ricoveri in ospedale Among the inpatient studies, children who received OCS needed fewer additional OCS courses than those on placebo (RR: 0.57) Most studies maintained the treatment for 3–5 days and two studies used a single dose of OCS. All studies compared the treatment with OCS to placebo, with the exception of one post hoc analysis study Conclusions: Treatment with OCS in the ED or hospital may be beneficial in toddlers and preschoolers with frequent asthma/wheezing exacerbations. Castro-Rodriguez JA et al. Efficacy of Oral Corticosteroids in the Treatment of Acute Wheezing Episodes in Asthmatic Preschoolers: Systematic Review With Meta-Analysis.. Pediatr Pulmonol. 5 Mar 2016

Approccio pratico al bambino prescolare con wheezing episodico associato a infezioni virali Accurata anamnesi (atopia, fattori ambientali, gravità e numero delle crisi, etc.) Se wheezing episodico, associato ad infezioni: steroidi per os solo se crisi grave salbutamolo per via inalatoria possibile associazione con Beclometasone (800 mcg) Se sintomi gravi e/o frequenti: prevenzione con montelukast (non atopico), steroidi a basso dosaggio per via inalatoria (atopia e familiarità) o tutti e due insieme e poi step down R. Cutrera, 2014