MONOSSIDO DI AZOTO (NO) E’ un gas. La sua concentrazione è circa 10-100 nM. E’ un radicale. Effetti biologici Dilatazione vasi sanguigni (abbassamento della pressione sanguigna) Inibizione aggregazione piastrinica Contrazione muscolatura liscia Risposta infiammatoria ed immune Neurotrasmissione

“Il Sandwich di Furchgott”

Metabolismo del GMPc

NO-sintasi epiteliale (NOe)

Metabolismo dell’NO

NO-Sintasi neuronale (NOSn) NMDA: n-metil-dAspartato uno dei tre recettori ionotropi postsinaptici per il glutammato Il recettore noNMDA è attivato da glutammato, AMPA e kainato

Attivatori sintesi NO ACH , Adenin nucleotidi , Trombina, Sostanza P, Bradichinina, Arginina e Peptidi, Colecistochinina, Insulina, VIP, Vasopressina, Glicina, β-adrenergici, Prostaciclina, Leukotrieni, Acido arachidonico, Serotonina, Istamina, Noradrenalina (α2 ), NMDA, Quisqualato, Kainato, Pentilentetrazolo, Mellitina, Palitossina, Acidi Grassi, Nitrati e Nitriti, Ergonovina , Armalina Farmaci che liberano NO: trinitrina, amilnitrito.. Ipossia, Aumento di flusso, Farmaci che prolungano l’azione dell’NO: inibitori delle fosfodiesterasi (sindenafil..)

OSSIDO NITRICO (NO) Esistono varie isoforme di NOS, con differente distribuzione tessutale: nNOS = NOS neuronale,costitutiva; la sua attività è legate alle alte concentrazioni cellulari di ioni calcio; eNOS = NOS endoteliale, costitutiva. La sua azione dipende dalla concentrazione di ioni calcio, che a sua volte è influenzata da altri fattori (es. bradichinina). 3. iNOS = NOS inducibile; presente in molti tipi cellulari, quali epatociti, cellule cardiache, epitelio respiratorio. iNOS è anche rappresentato nell’endotelio, nelle cellule muscolari lisce e nei macrofagi.

Costitutiva Inducibile Differenze e similitudini fra le diverse NO sintasi Costitutiva Inducibile Citoplasmatica Citoplasmatica NADPH dipendente NADPH dipendente Diossigenasi Diossigenasi Inibita analoghi arginina Inibita analoghi arginina Ca++/calmudulina dipend. Ca++/calmudulina indip. Libera picomoli di NO Libera nanomoli di NO Rilascio short-lasting Rilascio long-lasting Insensibile ai glucocorti- Induzione inibita dai glu- coidi cocoticoidi

EFFETTI FISIOLOGICI NELL’OSSIDO NITRICO Sistema muscolare: miorilassante (liscio) Sistema circolatorio: vasodilatatore Sistema nervoso: molecola segnale-memoria a lungo termine Sistema immunitario: agente battericida; inibitore della replicazione virale Sistema digestivo: media la dilatazione stomaco

SISTEMA IMMUNITARIO

A livello vascolare

A livello centrale

MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEI LIVELLI DI OSSIDO NITRICO Farmaci che potenziano la trasmissione nitrinergica 1) Precursori L-arginina, l-ornitina 2) Rilascianti NO: a) per aumento del [Ca2+]i Agonisti di R accoppiati a generazione di IP3, calcio ionofori b)per stimolazione della iNOS LPS, IL-1b, TNF-a, interferone g 3) Farmaci che liberano NO Na nitroprussiato, nitriti e nitrati organici Farmaci che inibiscono la trasmissione nitrinergica 1) F. che inibiscono la NOS 2) F. che inibiscono la guanilato ciclasi 3) F che inibiscono la G chinasi

Nitrovasodilatatori Solido Liquido Liquido volatile Profarmaco